Синтез вирусных нуклеокапсидов сопровождается одновременным включением в плазматическую мембрану клетки-хозяина белков и гликопротеидов, которые впоследствии войдут в состав оболочки вируса. Эти белки и гликопротеиды формируют в мембране небольшие области, в которых не содержится обычных белковых компонентов плазматической мембраны клетки-хозяина. Когда нуклеокапсиды синтезированы, они «заселяют» области цитоплазматической мембраны, сформированные из вирусных белков. Эти области мембраны и образуют в дальнейшем оболочку вируса. Вирусы отпочковываются от плазматической мембраны и уходят во внеклеточное пространство, унося с собой часть мембранного материала клетки.
Связь цитокинов и гепатоцеллюлярных функций. Прежде всего, IL-6 стимулирует синтез и высвобождение в циркуляцию белков острой фазы. В эту фазу воспаления мы имеем возможность регистрировать следующие белки - фибриноген, гаптоглобин, α2-макроглобулин и орозомукоид. В период активной секреции цитокинов печень превращается из органа, который должен удалять органические анионы из циркуляции, в орган, увеличивающий их содержание. По существу печень превращается в основной источник образования кислых валентностей (лактата), приводящих к снижению рН артериальной крови.
Избыточная секреция TNF-α ведет к увеличению объема гепатоцитов приблизительно на 20% и обусловливает быстрое формирование гепатомегалии, которую мы и наблюдаем в клинике. TNF- α стимулирует захват гепатоцитами аминокислот, IL-6 стимулирует синтез белков острой фазы. В результате воздействия TNF- α нарушается митохондриальное дыхание (разобщаются окисление и фосфорилирование) и происходит индукция гепатоцеллюлярного апоптоза -второго наряду с некрозом пути гибели клеток.
Высвобождение купферовскими клетками TNF-a и IL-6 стимулируется IL-lβ. Совместно TNF- α и IL-1(3 ведут к угнетению захвата гепатоцитами желчных кислот и их каналикулярной секреции. Развивается холестаз без деструкции гепатоцитов. Одновременно угнетается активность канальцевого транспортера сМОАТ/МКР, и каналикулярной секреции органических анионов, в том числе конъюгатов билирубина. Развивается гипербилирубинемия.
TNF- α стимулирует захват аминокислот Na+ зависимыми переносчиками. Накопление натрия приводит к отеку клетки.
TNF- α совместно с IL-6 стимулирует синтез белков острой фазы, которые выходят в циркуляцию. Нарушается продукция энергии клеткой, индуцируется апоптоз. TNF- α в сочетании с IL-8 нарушает захват Na+-зависимым транспортером желчных кислот и секрецию солей желчных кислот и органических анионов в желчные канальцы.
Эндотоксемия и холестаз. Вирусы, аутоантитела и холестаз. Холестаз - ключевая проблема гепатологии. Любые нарушения синтеза, секреции или тока желчи, приводящие к биохимическим, патофизиологическим, патоанатомическим и, наконец, клиническим изменениям, обозначаются клиническим термином холестаз. В случае внутрипеченочного холестаза нарушения тока желчи локализуются внутри гепатоцитов или в межклеточном пространстве между клетками печени. Внутрипеченочный холестаз анатомически классифицируют на две главные подгруппы: печеночно-канальцевый (внутридольковый) и протоковый (междольковый) холестаз. Различные типы в значительной степени перекрываются между собой. Внутридольковый холестаз вызывается недостаточной секрецией желчи клетками печени из-за повреждений клеточных органелл. Междольковый холестаз связан с прогрессирующей деструкцией и сокращением малых междольковых желчных протоков. TNF-α и IL-1β угнетают гепатоцеллюлярное образование желчи и вызывают холестаз. Холестаз при обструкции холедоха (экспериментальный и клинический) сопряжен с подъемом плазменных уровней эндотоксина и TNF-α. Это приводит к угнетению Na+ -зависимого транспорта желчных кислот. Высокий уровень желчных кислот вызывает генерализованную иммуносупрессию. TNF-α угнетает секрецию цитокинов купферовскими клетками, обусловливая торможение реакций мобилизации нейтрофилов и их маргиналию в печени. В дальнейшем это блокирует миграцию лейкоцитов в очаги воспаления, нарушает функцию изоляции и элиминации инфекционных агентов, повышает вероятность септических осложнений.
Под влиянием цитокинов развивается внутриклеточный холестаз. Экспозиция интегринов и адгезионных молекул на поверхности желчных канальцев, хемоапрактанты привлекают сюда большое количество Т-клеток и нейтрофилов. Индукция цитокинов, в частности TNF-α, осуществляется самими эпителиоцитами желчных канальцев. Это способствует деструкции их эпителиальной выстилки и выходу желчных кислот и компонентов желчи в просвет и циркуляцию. Накопление желчных кислот внутри клеток печени может в конечном итоге вести к их гибели. Таким образом, возникает порочный круг, в котором внутрипеченочный холестаз, вызванный различными типами повреждений печени, в свою очередь усугубляет эти нарушения.
Подводя итог всему вышеизложенному можно отметить: исходно воспаление паренхимы печени является результатом цитокинопосредуемой активации синусоидальных клеток, экспрессии ими адгезионных молекул, дальнейшего локального высвобождения провоспалительных цитокинов и мобилизации циркулирующих лейкоцитов.
Ключевую роль в распространении паренхиматозного воспаления играют купферовские клетки.
• Синусоидальные эндотелиальные клетки, перисинусоидальные звездчатые клетки Ито и резидентные киллерные клетки (pit-клетки) расширяют провоспалительное микроокружение. Гепатоциты самостоятельно экспрессируют адгезионные молекулы и выделяют провоспалительные цитокины.
• Экзогенные лейкоциты (нейтрофилы), Т-лимфоциты и циркулирующие макрофаги «маргинируют», «прилипают» к синусоидальному эпителию и могут проникать в паренхиматозное пространство.
• Указанные клетки дополнительно высвобождают провоспалительные цитокины и обладающие повреждающим действием химические радикалы, вызывая локальное скопление потенциальных патогенов.
• Мишенью «цитокиновой атаки» служат преимущественно гепатоциты. Нарушается механизм гепатоцеллюлярного образования желчи с развитием холестаза. В тяжелых случаях цитокины вызывают апоптоз гепатоцитов.
• Цитокины обусловливают появление сладжа тромбоцитов в, синусоидах и венулах, окклюзию микроваскулярного ложа с последующим ишемическим гепатоцеллюлярным некрозом.
Хронизация процесса в значительной мере определяется тем, что:
• блокируются хемотаксис и фагоцитоз;
• нарушается выделение иммунных комплексов;
• активация комплемента;
• высвобождаются мезосомальные элементы пищеварительной клетки;
• происходит гибель этой клетки;
• нарушается микроциркуляция;
• образуются микротромбозы в печени и других органах.
Таким образом, механизмы хронизации гепатита разнообразны, но по существующему мнению, в ее основе - генетическая предрасположенность и дефект иммунной системы.
ОСНОВНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ГЕПАТИТАХ
КЛИНИКА ХРОНИЧЕСКОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА В
В клинической картине хронического вирусного гепатита В помимо печеночных (увеличение печени и/или селезенки, желтуха), часто наблюдаются внепеченочные симптомы, пониманию патогенеза которых способствовало установление факта репликации HBV не только в печени, но и вне ее, а также возможности индукции вирусом реакций аутоиммунитета.
Широкий спектр внепеченочных поражений условно делят на три основные группы: 1) поражения преимущественно иммунокомплексного генеза (синдром сывороточной болезни, кожный васкулит, синдром Рейно, гломерулонефрит, узелковый полиартериит, периферическая нейропатия, синдром Гийена-Барре, папулезный акродерматит детей и др.);
2) поражения иммунаклвточного и иммунокомплексного генеза (поражение суставов, скелетных мышц, синдром и болезнь Шегрена, тубулоинтерстициальный нефрит, миокардит, фиброзирующий альвеолит и др.);
3) поражения системы крови: в сочетании с поражением печени и в качестве самостоятельных заболеваний отмечены иммунные цитопении, периферическая лейкопения, аутоиммунная гемолитическая анемия, парциальная клеточная аплазия, иммуноглобулинопатия, острые и хронические лейкозы, лимфосаркома. Эти заболевания связывают с поражением HBV органов кроветворения, репликацией и последующей интеграцией в клетки костного мозга, мононуклеарных клеток крови, лимфатических узлов и селезенки.
Одним из важнейших аспектов клинической патологии, обусловленной инфицированием, является роль этого вируса в канцерогенезе. Доказана его роль в возникновении гепатоцеллюлярной карциномы, которая как известно наиболее часто диагностируется при циррозе печени. Важное значение в развитии карциномы придают длительной HBV-инфекции.
Среди изменений лабораторных показателей наиболее характерно повышение уровня билирубина (как правило, незначительное), активности аминотрансфераз сыворотки крови; возможны цитопении, лимфоцитоз, эозинофилия, у части больных — увеличение СОЭ, гипергаммаглобулинемия, выявление ревматоидного фактора, некоторых аутоантител.
Латентное течение хронического вирусного гепатита В, а также ошибочная оценка внепеченочных поражений, которые могут явиться первыми или наиболее яркими клиническими признаками, обусловливают отмечающееся до настоящего времени позднее распознавание заболевания. Диагностика ХГВ основана на обнаружении в сыворотке крови HBsAg и других: маркеров HBV в сочетании с клинико-лабораторными и морфологическими признаками хронического вирусного гепатита В.
Стандарты обследования и лечения регламентированы пр. МЗ РФ № 125 от 17.04.98. и включают обязательные исследования: