Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (стр. 13 из 68)

Генетическая предрасположенность к развитию бронхиальной астмы

Существуют веские доказательства того, что БА является наследственным заболеванием. Большое количество исследований продемонстрировали более высокий уровень распространенности БА и связанного с БА фенотипа у детей, чьи родители страдают БА, по сравнению с детьми, чьи родители не страдают БА¹"⁴. Фенотип, связанный с БА, может быть определен по субъективными показателям (например, симптомам), по объективным показателям (например, гиперреактивности дыхательных путей или уровню IgE в сыворотке) или по тем и другим параметрам. Из-за того что БА является сложной клинической проблемой, генетическая основа заболевания часто изучается через промежуточные фенотипы, поддающиеся объективной оценке, например выявление атопии или гиперреактивности дыхательных путей, хотя эти состояния не являются строго специфичными для БА. Из-за отсутствия четкого определения фенотипа БА при анализе исследований генетической основы БА или атопии возникают серьезные проблемы, потому что в различных исследованиях применяются разные определения одного и того же промежуточного фенотипа⁴.

В исследованиях семей убедительно показано, что атопия (определяемая по кожным прик-тестам, общему уровню IgE и/или уровню специфического IgE), гиперреактивность дыхательных путей и БА, диагностированная с помощью вопросников, по крайней мере частично находятся под генетическим контролем²'⁴. Большое количество исследований близнецов продемонстрировало: конкордантная частота БА, экземы и пыльцевой аллергии в значительной степени выше у монозиготных, чем у дизиготных близнецов, что предполагает строгую связь с генетическими факторами. В популяционных исследованиях близнецов оцениваемое влияние генетических факторов составляет 35-70% в зависимости от популяции и дизайна исследования⁴⁵.

Несмотря на интенсивные усилия и возможности молекулярной биологии и генетики, конкретные гены, вовлеченные в наследственность атопии или БА, не идентифицированы⁴'⁵. Результаты некоторых исследований предоставили подтверждение того, что в патогенез БА могут быть включены многие гены, а также идентифицированы хромосомные зоны, вероятно, укрывающие гены, определяющие предрасположенность к БА (табл. 3-2)⁴⁶.

Генетический контроль иммунной реакции. Гены, локализованные в лейкоцитарном антигенном комплексе человека (HLA), могут у некоторых людей определять

специфичность иммунной реакции на общие аэроаллергены⁷. Генный комплекс HLA локализован в хромосоме 6р и состоит из генов класса I, класса II и класса III (включая гены с высоким полиморфизмом для HLA молекул класса I и класса II) и других, таких как гены для фактора а некроза опухоли (TNF-a). Во многих исследованиях изучались связи между реакцией IgE на специфические аллергены, генами HLA класса II и генами Т-клеточных рецепторов (TCR). Наиболее сильной из отмеченных связей является связь между лейкоцитарным антигенным комплексом человека (HLA) DRB1*15 и ответом на амброзийный аллерген Amb а v⁴⁵.

Генетический контроль провоспалительных цитоки-нов. В хромосомах 11, 12, 13 обнаружено несколько генов, имеющих важное значение для развития атопии и БА⁵. Подтверждение взаимосвязи основного верифицируемого аллергического фенотипа с маркерами на хромосоме 11 было получено в ранее проведенных исследованиях БА⁸'⁹. В хромосоме 12 находятся гены, кодирующие интерферон-у, фактор роста тучных клеток, инсулиноподобный фактор роста и конститутивную форму синтетазы оксида азота. Серии исследований выявили положительную взаимосвязь между маркера ми длинного плеча хромосомы 12q, БА и уровнем IgE⁴. Получены исходные данные о роли хромосом 14 и 19¹⁰.

Была высказана гипотеза о том, что предрасположенность к БА связана с мутациями кластеров генов, регулирующих цитокиновый профиль на хромосоме 5⁴⁵. Некоторые гены, локализованные на длинном плече хромосомы 5q, могут играть важную роль в развитии и прогрессировании воспаления, связанного с БА или атопией. В первую очередь это относится к генам, кодирующим цитокины, интерлейкины (IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-12 (р-звено), IL-13) и гранулоцитарно-макрофа гальный колониестимулирующий фактор⁴'⁵. IL-4, в част ности, играет существенную роль в атопическом им^ мунном ответе как за счет переключения клеточного ответа в сторону Тп2-подобных клеток, так и путем влияния на индукцию выработки IgE В-клетками. Это позволяет отнести ген IL-4 или гены факторов, регули рующих его экспрессию, к числу генов-«кандидатов», ответственных за развитие предрасположенности к атопии и БА⁴'⁵.

Атопия

Атопия определяется как способность организма к вы работке повышенного количества IgE в ответ на воздействие аллергенов окружающей среды и выявляется по возрастанию уровня общего или специфического IgE в сыворотке, положительным результатам кожного прик-теста со стандартизированными аллергенами, наиболее распространенными в соответствующей географической зоне. Атопия является наиболее важным внутренним фактором, предрасполагающим людей развитию БА. В популяционных эпидемиологических) исследованиях было показано, что 50% случаев БА име ет отношение к атопии¹¹. Связь между аллергической] сенсибилизацией и БА зависит от возраста. Так, большинство детей, у которых гиперчувствительность к

Таблица 3-2. Основные комбинации генов при наследственной передаче БА, аллергического ринита, ато-лического дерматита и атопии6
Локус'	Гены-кандидаты, ответственные за развитие процесса	БА"	Аллергический ринит	Атопический дерматит	Атопия"
2pter	Неизвестен	8	8
2q33	CD28, IGBP5	9
Зр24.2-р22	CCR4	10
4q35	IRF2	11	11
5р15	Неизвестен	9
5q23-q33	IL-3, IL-4, IL-5, IL-13, IL-9, CSF2, GRL1, ADRB2, CD14	9 10 12,13	14	15 16 13,17,18, 19
6p21.1-p23	HLAD, TNFA	8,9	8, 11, 19,20
7p15.2	TCRG, IL-6	11	11
7q35	TCRB	13
9q31.1	TMOD	8	8
I1p15	Неизвестен	9
11q13	FCER1B, СС16/СС10	11 16,20	21	1Т 15, 16,22,23,24,25,26
12q14-q24.33	STAT 6, IFNG, SCF, IGF1, LTA4H, NFYB, BTG1	8 27 28 9, 10,29	27	8 28
13q14.3-qtep	ТРТ1	9,30	11,19,31
14q11.2-q13	TCRA/D, МСС	9	32	33,34
14q32"	IgHG	35
16p12.1	IL4R	36
16q22.1-q24.2	Неизвестен	11	11
17p11.1-q11.2	С-С-хемоксиновый кластер	9
19q13	CD22	9,10
21q21	Неизвестен	9, 10
Xq28/Yq28	IL9R	37
12q	NOS1	38
5q31	Рецептор к р2-агонисту	39
11q13	GSTP1	40
Обозначения: CD - кластеры дифференцировки, поверхностные антигены лейкоцитов; IGBP - белок, связывающий инсулиноподобный фактор; CCR - С-С-рецептор хемоки-иа; IRF - интерферонрегулирующий фактор; CSF - колониестимулирующий фактор; GRL - глкжокорткоидный рецептор; ADR - адренергический рецептор; TCR - Т-клеточный рецептор; TMOD - тропомиозинсвязывающий белок; STAT6 - сигнальный трансдуктор и активатор транскрипции 6; SCF - фактор стволовых клеток; IGF - инсулиноподобный фактор роста; LTA4H - лейкотриен А4 гидролаза; NFYB - р-субъединица нуклеарного фактора Y; BTG - В-клеточный транслокационный ген; ТРТ1 - трансляционно-контроли-руемый протеин опухоли; IgHG - иммуноглобулин тяжелой цепи G. ' Включает полные зоны, для которых наблюдалось сцепление. ' В целом БА была определена как количественная (да/нет) характеристика в большинстве исследований; определение БА включало гиперреактивность дыхательных путей как количественную либо качественную характеристику (например, наклон loge). "Определение атопии включает отдельные исследования или суммарное определение общего IgE, специфического IgE (RAST или кожный тест). Исследование, проведенное Hizavaetal., сообщает о новом подтверждении связи между ответом специфического IgE на Der рв2 новых зонах, 2q21-q23 и 8р23-р21; однако эти выводы небыли подтверждены другими авторами. Перепечатывается с разрешения Journal of Allergy and Clinical Immunology.

аэроаллергенам проявилась в первые 3 года жизни, в дальнейшем болеют БА, в то время как у детей, у которых гиперчувствительность проявилась после 8-10-летнего возраста, риск развития БА ненамного выше, чем у несенсибилизированных детей¹².