Кремоны: кромогликат натрия и недокромил натрия
• Путь назначения - ингаляционный.
• Роль в лечении. Роль кромогликата натрия и недо-
кромила натрия в длительной терапии БА у детей ог
раничена, особенно у детей дошкольного возраста.
Клиническое исследование, проведенное у детей,
показало, что применение недокромила натрия со
провождалось уменьшением потребности в предни-
зоне и числа обращений за неотложной помощью,
однако по всем другим показателям результаты ле
чения не отличались от таковых на плацебо113.
Дети школьного возраста. Кромогликат натрия ме
нее эффективен, чем ингаляционные ГКС255'285395"400,
в отношении клинических симптомов, функции внешне
го дыхания, БА физического усилия и гиперреактивнос
ти дыхательных путей. Хотя в некоторых ранних плаце-
боконтролируемых исследованиях было установлено,
что кромогликат натрия уменьшает выраженность симп
томов, улучшает функцию внешнего дыхания и снижает
потребность в неотложном применении бронхолити-
ков401"403, метаанализ 22 контролируемых клинических
исследований позволил сделать заключение, что дли
тельная терапия кромогликатом натрия при детской БА
по эффективности значительно не отличается от плаце
бо404(уровень доказательности А).
В Кокрановском обзоре был сделан вывод, что недокромил натрия, назначенный перед физической нагрузкой, позволяет уменьшить тяжесть и продолжительность бронхоконстрикции, вызванной этой физической нагрузкой405. Продолжительное плацебоконтролируе-мое исследование показало значимый, хотя и довольно слабый эффект недокромила натрия (в дозе 8 мг в сутки) на обострения БА, но все другие параметры не изменялись113.
Дети дошкольного и грудного возраста. Клинически документированных данных по применению кромогликата натрия у детей дошкольного возраста мало, а^ детей грудного возраста совсем нет. Имеющиеся двойные слепые рандомизированные контролируемые исследования дали противоречивые результаты. В нескольких исследованиях не удалось показать никакого эффекта от назначения кромогликата натрия по 20 мг через небу-лайзер 3-4 раза в сутки на клинические результаты406408 или функцию легких409, в то время как в других исследованиях показано достоверное влияние кромогликата натрия на эти показатели410"412, по выраженности такое же, как у теофиллина413'414.
• Побочные эффекты. У небольшого числа больных,
получающих кромогликат натрия, отмечаются ка-
шель, симптомы раздражения глотки и бронхоконст-рикция, а гипотонический раствор, используемый в небулайзере, может также вызвать бронхоконстрик-цию415. Самыми распространенными побочными эффектами недокромила являются неприятный вкус, головная боль и тошнота350.
Me тилксантины
Роль теофиллина в длительной терапии БА у детей ограничена, однако в некоторых странах низкая стоимость этого лечения может оправдывать его более частое использование.
• Путь введения - пероральный.
• Фармакокинетика. У детей теофиллин метаболизи-
руется очень быстро, и при использовании его обыч
ной таблетированной формы для длительного лече
ния необходим частый прием препарата - от 4 до
6 раз в сутки. Следовательно, для поддерживающей
терапии предпочтительны формы выпуска с замед
ленным высвобождением, которые у большинства
детей допускают прием 2 раза в сутки. Важно отме
тить, что одновременный прием пищи может не
предсказуемым образом изменять показатели вса
сывания многих препаратов теофиллина замедлен
ного высвобождения. Могут отмечаться снижение
всасывания, уменьшение дозы и выраженные коле
бания профиля всасывания416, что осложняет про
ведение безопасной и эффективной терапии. По
скольку влияние одновременного приема пищи не
предсказуемо, для поддерживающей терапии
следует назначать только те формы замедленного
высвобождения, относительно которых доказано хо
рошее всасывание в комбинации с пищей. В этом
отношении важно оценить как средние, так и инди
видуальные показатели всасывания; по-видимому,
колебания абсорбции с едой у детей выражены
сильнее, чем у взрослых416. Разработаны препараты
теофиллина замедленного высвобождения с устой
чивыми показателями всасывания и полной биодос
тупностью при приеме с пищей417.
В исследованиях дозозависимого эффекта теофиллина у ограниченного числа детей с БА оценивали, главным образом, расширение бронхов418'419 и степень защиты от БА физического усилия420'421. Рекомендации по дозированию основывались на кривой массы тела и направлены на достижение плазменных концентраций теофиллина от 55 до 110 мкмоль/л, которые необходимы для максимального бронхорасширяющего эффекта у детей с острым бронхоспазмом. Однако мнения об оптимальных концентрациях в плазме все еще существенно различаются. Исследования у взрослых и некоторые исследования у детей позволяют предполагать, что для достижения значимого эффекта на другие показатели при повседневной терапии может быть достаточен более низкий уровень. Например, противовоспалительное действие теофиллина может отмечаться при концентрациях в плазме, примерно вполовину меньше тех, которые нужны для максимального бронхорасширяющего эффекта20. Следовательно, по-
видимому, целесообразно индивидуально подби| дозу с учетом клинического эффекта, а не стремиться специфическому уровню в плазме, который более жен для предотвращения передозировки. В настоящ< время существует недостаток хороших исследован! по лечению детей малыми дозами теофиллина.
В каждой возрастной группе детей значения nepnoj полувыведения теофиллина из плазмы у разных пациентов сильно варьируют (могут различаться в 10 раз),; На метаболизм теофиллина могут влиять другие препараты, например (32-агонисты (они повышают клиренс] теофиллина, так что возникает необходимость в увели-' чении его дозы). Следовательно, дозу теофиллина всегда надо подбирать индивидуально, и при использова-нии высоких доз необходимо мониторировать уровень теофиллина в плазме за 2 ч перед приемом следующей; дозы. Если коррекция дозы проводится на основании концентрации теофиллина в сыворотке, теофиллин часто демонстрирует дозозависимый тип кинетики, так что в среднем процентное изменение сывороточной концентрации примерно на 50% выше процентного изменения дозы422.
• Роль в лечении. Теофиллин замедленного высвобож
дения можно применять в качестве альтернативы ин
галяционным ГКС для поддерживающей терапии лег
кой персистирующей БА и в качестве дополнительно
го лечения к низким дозам ингаляционных ГКС.
Дети школьного возраста. Теофиллин значительно
более эффективно, чем плацебо, контролирует симптомы и улучшает функцию легких даже в дозах ниже обычно рекомендуемого терапевтического диапазона423425(уровень доказательности А). Кроме того, однократный прием теофиллина замедленного высвобождения в дозе 15 мг/кг массы тела перед сном эффективно предотвращает развитие ночных симптомов БА425. Длительная поддерживающая терапия дает незначительный протективный эффект в отношении БА физического усилия420'426. По-видимому, теофиллин и пероральные (32-агонисты обладают аддитивным эффектом на контроль БА427'428, хотя остается неясным, имеет ли такая комбинация какие-либо явные клинические преимущества перед монотерапией любым из входящих в нее препаратов.
Дети дошкольного возраста. Есть указания на то, что лечение теофиллином оказывает некоторый положительный клинический эффект, такой как расширение бронхов, в этой возрастной группе429'430(уровень доказательности С). Однако для установления оптимальной дозы и ответа на вопрос, насколько теофиллин может быть предпочтительнее других препаратов у детей младшего возраста, необходимы дополнительные двойные слепые исследования.
Дети грудного возраста. Влияние длительной терапии у детей с бронхоспазмом в двойных слепых контролируемых исследованиях не изучалось.
• Нежелательные эффекты. Теофиллин имеет узкое
«терапевтическое окно» и потенциальный летальный
эффект при передозировке431"433. Самыми частыми
нежелательными эффектами являются снижение ап-
петита, тошнота, рвота и головная боль431'432-434. Могут также развиться легкие признаки стимуляции центральной нервной системы, сердцебиения, тахикардия, аритмии, боли в животе, диарея и, в редких случаях, желудочное кровотечение. Начинать поддерживающую терапию теофиллином необходимо с низких доз, так как нежелательные эффекты наблюдаются значительно чаще, если начальная доза высокая. Некоторые пациенты не переносят теофиллин, независимо от принятых мер предосторожности. Есть сообщения об изменениях настроения и личностных расстройствах, а также ухудшении школьной успеваемости у детей, принимающих теофиллин435'436, хотя вдругом исследовании эти данные не подтвердились437.
Ингаляционные $2-агонисты длительного действия