• Путь введения - ингаляционный.
• Роль в лечении. У детей с БА ингаляционные р2-аго-
нисты длительного действия назначались, главным
образом, в дополнение к ингаляционным ГКС, либо в
качестве поддерживающей терапии, либо однократ
но перед интенсивной физической нагрузкой в тех
случаях, когда стандартные начальные дозы ингаля
ционных ГКС не позволяют достичь контроля БА.
Формотерол в виде ингаляции обладает быстрым
началом действия (через 3 мин) и максимальным эф
фектом через 30-60 мин после ингаляции, почти как
(32-агонист короткого действия сальбутамол438'439.
Сальметерол в виде ингаляции начинает действо
вать относительно медленно, значимый эффект от
мечается через 10-20 мин после однократной дозы
50 мкг препарата440, а эффект, сопоставимый с саль-
бутамолом, - через 30 мин441. Из-за медленного на
чала действия сальметерол не следует назначать для
купирования острых симптомов БА, в том числе
бронхоконстрикции при физической нагрузке, или
же для лечения пациентов с быстро ухудшающейся
БА. Больные, принимающие сальметерол, всегда
должны иметь также (32-агонист короткого действия
на случай внезапного развития симптомов.
Хотя у некоторых детей с БА р2-агонисты длительного действия и целесообразно применять, все же, в отличие от взрослых, данных, документирующих их эффективность, недостаточно, чтобы рекомендовать широкое использование у детей. Рандомизированные двойные слепые контролируемые исследования ингаляционных |32-агонистов длительного действия в качестве дополнительной терапии у детей с плохо контролируемой БА пока дали противоречивые результаты442"444. В большинстве этих исследований было показано небольшое, хотя статистически значимое улучшение легочной функции, но что касается влияния на выраженность симптомов и обострений, эффект этих препаратов незначительный и меньше, чем у взрослых.
Рекомендованная доза формотерола у детей старше 6 лет составляет 4,5 мкг 2 раза в сутки, хотя индивидуальный ответ на препарат у разных больных может существенно колебатся и у некоторых наступать только
после назначения доз выше рекомендованных. Рекомендованная доза сальметерола для детей старше 4 лет составляет 50 мкг 2 раза в сутки. У некоторых детей после однократной ингаляции сальметерола или формотерола достигается полный бронхопротектив-ный эффект на протяжении 12 ч, хотя у разных лиц отмечалась существенная неоднородность в продолжительности и величине ответа445.
• Нежелательные эффекты. Дети хорошо переносят
лечение ингаляционными Р2-агонистами длительно
го действия даже при продолжительном примене
нии, а профиль их побочных действий сопоставим с
таковым р2-агонистов короткого действия.
Пероральные /52-агонисты длительного действия
Пероральные р2-агонисты длительного действия включают такие лекарственные формы, как сальбутамол или тербуталин длительного действия, а также бамбутерол, пролекарство, которое в организме превращается в тербуталин.
• Путь введения - пероральный.
• Механизмы действия. Пероральные р2-агонисты
длительного действия (симпатомиметики) являются
бронхолитиками. Подобно другим р2-агонистам, они
расслабляют гладкую мускулатуру бронхов, усили
вают мукоцилиарный клиренс, снижают проницае
мость сосудов и могут модулировать высвобожде
ние медиаторов из тучных клеток и базофилов.
• Роль в лечении. Пероральные Р2-агонисты длитель
ного действия могут помочь в контроле ночных симп
томов БА. Их можно использовать в дополнение к ин
галяционным ГКС, если их стандартные дозы не
обеспечивают достаточного контроля ночных симп
томов446.447.
• Нежелательные эффекты. Возможные побочные эф
фекты включают стимуляцию сердечно-сосудистой
системы, тревогу и тремор скелетной мускулатуры.
Нежелательные явления со стороны сердечно-сосу
дистой системы могут развиваться и при комбиниро
ванной терапии пероральными р2-агонистами и тео-
филлином.
Средства неотложной помощи р2-агонисты
Ингаляционные р2-агонисты быстрого действия в течение многих лет являются краеугольным камнем терапии БА у детей. Эти препараты являются самыми эффективными из существующих бронхолитикфв и представляют собой препараты выбора для лечения острого бронхоспазма (уровень доказательности А).
• Путь введения - ингаляционный, пероральный и внут
ривенный.
• Роль в лечении. Ингаляционные р2-агонисты быстрого
действия должны назначаться преимущественно путем
ингаляции, поскольку это позволяет быстрее достичь
расширения бронхов, с меньшей дозой и с меньшим
числом нежелательных эффектов, чем после перораль-
ного или внутривенного введения447'448. Более того,
ингаляция обеспечивает хорошую профилактику БА
физического усилия449, чего не наблюдается после системного применения450. Как правило, довольно низкие дозы (25% от обычной дозы в ингаляторе) приводят к выраженному расширению бронхов, а для эффективной защиты в условиях действия различных провоцирующих факторов требуются более высокие дозы258.
Пероральные (32-агонисты короткого действия имеют низкое системное всасывание и выраженный метаболизм при первом прохождении через стенку желудочно-кишечного тракта и печень. По этой причине системная биодоступность этих препаратов после приема внутрь в виде обычных таблеток составляет лишь 10-15%. При назначении форм с замедленным высвобождением этот показатель на 30% ниже. Следовательно, при смене терапии р2-агонистом с обычных таблеток на таблетки с замедленным высвобождением необходимо несколько увеличить дозу. Одновременный прием пищи снижает биодоступность в желудочно-кишечном тракте примерно на треть451. Клиренс Р2-агонистов у детей выше, чем у взрослых452453.
После системного назначения (32-агонистов детям отмечена значимая корреляция между концентрацией препарата в плазме и бронхорасширяющим действием, хотя в этом отношении существуют выраженные индивидуальные колебания454455. Следовательно, стандартный режим дозирования не может обеспечить эффективное лечение. Скорее, доза должна подбираться индивидуально, и для подбора адекватной дозы необходим мониторинг ответа на терапию и развития побочных действий453. Начинать пероральную терапию целесообразно с дозы около 0,15 мг/кг массы тела в сутки, постепенно увеличивая ее до достижения достаточного клинического эффекта или появления системных побочных реакций. Часто для достижения оптимального клинического эффекта от пероральной терапии необходимы дозы около 0,5 мг/кг в сутки450'455.
Дети школьного возраста. Многократно было показано, что эффективность ингаляционных р2-агонистов быстрого действия в лечении острого бронхоспазма превосходит таковую других препаратов456'457(уровень доказательности А). Более того, предварительный прием одной дозы этих препаратов эффективно предотвращает БА физического усилия449'458. После разового приема ингаляционного (32-агониста быстрого действия расширение бронхов сохраняется обычно в течение 1-5 ч459, хотя продолжительность действия этих препаратов зависит оттого, какой показатель берут в качестве критерия. Например, продолжительность профилактического эффекта в отношении БА физического усилия значительно меньше, чем продолжительность расширения бронхов449.
Поддерживающая терапия пероральными р2-агони-стами быстрого действия не обеспечивает эффективную профилактику БА физического усилия450, хотя она улучшает симптоматику и показатели ПСВ, а также предотвращает ночные симптомы БА, особенно при лечении препаратами замедленного высвобождения427450. Установлено, что комбинация теофиллина и перораль-ного р2-агониста короткого действия более эффектив-
на, чем монотерапия каждым препаратом в отделы ти427, хотя неизвестно, имеет ли комбинация пре щества перед монотерапией, если препарат при i терапии назначается в оптимальных дозах.
Дети дошкольного и грудного возраста. У детей{ школьного возраста объективные критерии показ что применение ингаляционных Р2-агонистов корон действия ведет к расширению бронхов460"470 и бро протекции471'472. У детей грудного возраста в исследованиях не удалось выявить расширение i хов в ответ на введение ро-агониста короткого дейс с помощью небулайзера376473"475, что привело к< мированию мнения о неэффективности Р2-агони короткого действия в этой возрастной группе. В; ранних исследованиях снижение чрескожного напря: ния кислорода интерпретировали как отсутствие ширения бронхов476, хотя с тех пор появились , объяснения данному феномену, включая кислую цию раствора в небулайзере477 и несоответствие е ляции и перфузии. В других исследованиях отмена увеличение чрескожного напряжения кислорода478.! лее того, недавно проведенные двойные слепые пла боконтролируемые исследования продемонстрирова значительное расширение бронхов460465, профилак ческий эффект при воздействии факторов, приводят к бронхоконстрикции471'472, и клиническое улучшени детей грудного и преддошкольного возраста, которы получали лечение ингаляционным р2-агонистом кор кого действия либо в виде монотерапии, либо в ком нации с ГКС280. Причина таких разных результатов! ясна, хотя в разных исследованиях использовали разные дозы, разные устройства для ингаляции (спей1 сер, небулайзер), больные имели разные исходные г казатели функции легких, длительность симптоматию и метод оценки функции внешнего дыхания, а раз чтения касались только бронхорасширяющего дейст| вия. Во всех исследованиях было показано, что Р2-аго нисты короткого действия обеспечивают хорошую : щиту от бронхоконстрикции, вызванной действие различных провоцирующих факторов. Таким образом^ детей грудного возраста р-адренергические рецепторы! функционируют, по-видимому, с момента рождения, щ стимуляция этих рецепторов дает такой же эффект, как| у детей более старшего возраста.