· после заражения вирусом гепатита C не наблюдалось выработки защитных антител;
· данные исследований эффективности профилактики иммуноглобулином посттрансфузионного гепатита ни A, ни B, вероятно неприменимы для выработки рекомендаций по ПКП гепатита C;
· в экспериментальных исследованиях на шимпанзе введение иммуноглобулина, содержащего антитела к вирусу гепатита C, не смогло предотвратить заражение после контакта.
Клинических исследований эффективности антивирусных препаратов (например, интерферона или интерферона с рибавирином) для профилактики вируса гепатита C после контакта не проводилось; FDA не одобрила применение антивирусных препаратов с этой целью. Имеющиеся данные свидетельствуют, что лечение интерфероном может быть эффективным в случаях уже развившейся инфекции. Исследования подтверждают, что действие интерферона при хроническом гепатите C происходит в две фазы. В первую фазу интерферон блокирует продукцию вируса или его выход из зараженной клетки. Во вторую фазу вирус удаляется из зараженных клеток (89); в этой фазе более высокий уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) до лечения коррелирует с ускоренным сокращением числа зараженных клеток, а скорость сокращения числа зараженных клеток коррелирует со скоростью уничтожения вируса. Действие же антивирусных препаратов при их использовании для ПКП ВИЧ-инфекции основано на торможении синтеза ДНК ВИЧ на ранних стадиях цикла репликации ретровируса.
В отсутствие ПКП гепатита C рекомендации по ведению лиц, подвергшихся риску заражения вирусом гепатита C, сводятся к раннему выявлению заболевания и лечению заболевших. Однако существует теоретическое предположение, что назначение антивирусных препаратов сразу после обнаружения РНК вируса гепатита C может предотвратить развитие хронической инфекции. Данные исследований, проведенных за пределами США, показывают, что короткий курс интерферона чаще приводит к излечению, если назначается в начале острого гепатита C, а не при хроническом заболевании (90—92). В этих исследованиях использовались различные схемы лечения и участвовали больные с острым гепатитом C, у которых максимальная активность АЛТ в начале лечения достигала 500—1 000 МЕ/л (2,6—4 месяца после контакта).
Эффективность лечения острого гепатита C в отсутствие поражения печени (РНК вируса гепатита C определяется не долее 6 месяцев, активность АЛТ в норме) не изучена; при хроническом гепатите C эффективность антивирусных препаратов доказана только у больных с хроническим поражением печени (активность АЛТ повышена). Кроме того, лечение, начатое при переходе острого гепатита C в хронический (т.е. через 6 месяцев после заражения) может быть таким же эффективным, как и при острой инфекции (13). Поскольку 15—25% случаев острой инфекции вирусом гепатита C проходит самостоятельно (93), лечение в острой фазе подвергает больных, возможно, неоправданным неудобствам и побочным эффектам.
Данные, на основе которых рекомендуется лечить острую инфекцию в отсутствие заболевания, не убедительны, поскольку: а) нет данных об эффективности лечения больных с острой инфекцией без клинических проявлений; б) лечение, начатое при переходе инфекции в хроническую, по-видимому, не менее эффективно и избавляет от необходимости лечить тех, у кого возможно самостоятельное выздоровление; в) адекватная схема лечения не разработана.
Профессиональное заражение ВИЧ
Риск профессионального заражения ВИЧ
По данным проспективных исследований среди МР, средний риск заражения ВИЧ после контакта кожи с инфицированной ВИЧ кровью составляет 0,3% (95% доверительный интервал [ДИ] 0,2—0,5%) (94), а после контакта со слизистыми приблизительно 0,09% (95% ДИ 0,006—0,5%). Случаи заражения ВИЧ через контакт с поврежденной кожей зафиксированы (96), но средний риск заражения этим путем точно не оценен, хотя предполагается, что он ниже, чем при контакте со слизистыми оболочками (97). Риск заражения при контакте с биологическими жидкостями (кроме крови) и тканями также не известен. Вероятно, он значительно ниже, чем при контакте с кровью (98).
К июню 2000 года в CDC поступили сведения о 56 американских медицинских работниках, у которых произошла сероконверсия после профессионального контакта с ВИЧ. Еще 138 случаев ВИЧ-инфекции у МР признаны, возможно, обусловленными профессиональным заражением. В этих случаях МР имели в анамнезе профессиональный контакт с кровью, другими биологическими жидкостями или лабораторными растворами, содержащими ВИЧ, и не имели непрофессиональных контактов с ВИЧ, однако в течение определенного времени сероконверсия у них не была зафиксирована (99).
Эпидемиологические и лабораторные исследования показывают, что на риск заражения ВИЧ при профессиональном контакте могут влиять несколько факторов. В ретроспективном клиническом исследовании МР после контакта кожи с ВИЧ было обнаружено, что риск заражения ВИЧ зависит от объема инфицированной крови при контакте. Этот объем повышен при а) контакте с инструментарием, имеющим видимое загрязнение кровью пациента, б) процедуре с введением иглы непосредственно в вену или артерию и в) при глубокой травме (100). Риск заражения также выше при контакте с кровью пациентов с терминальной стадией ВИЧ-инфекции, что обусловлено, по-видимому, более высоким титром ВИЧ в крови таких больных и другими факторами (например, присутствием штаммов ВИЧ, вызывающих образование синцития). Лабораторные данные о том, что при глубоких повреждениях и через полые иглы передается больше крови, также подтверждают зависимость степени риска от количества крови, с которым произошел контакт (101).
Использовать данные о вирусной нагрузке у больного-источника для оценки риска заражения в настоящее время не принято. Вирусная нагрузка (например, концентрация РНК ВИЧ в плазме) отражает только содержание свободного ВИЧ в периферической крови, а инфицированные клетки могут быть источником инфекции и в отсутствие виремии. Хотя низкая (например, менее 1 500 копий РНК в мл) или неопределяемая вирусная нагрузка у больного-источника свидетельствует о низкой концентрации вируса в его крови, возможность заражения при контакте с ней не исключена.
По некоторым данным, на риск заражения ВИЧ, возможно, влияет состояние иммунитета лица, вступившего в контакт с инфицированной кровью. Так, у контактировавших с ВИЧ, но не инфицированных МР в исследовании in vitro был обнаружен ВИЧ-специфичный ответ цитотоксических T-лимфоцитов при стимуляции антигенами ВИЧ (102). Подобный ответ наблюдался и в группах неинфицированных лиц, подвергавшихся повторному контакту с ВИЧ (103—108). Возможных объяснений этому явлению два: во-первых, иммунный ответ реципиента, возможно, бывает способен предотвратить развитие ВИЧ-инфекции после контакта с кожей; во-вторых, ответ цитотоксических T-лимфоцитов, вероятно, просто служит маркером контакта с ВИЧ. В другом исследовании среди 20 медицинских работников, имевших профессиональный контакт с ВИЧ, сравнивали реакцию цитотоксических T-лимфоцитов у лиц, получавших зидовудин в рамках ПКП и не получавших антиретровирусных препаратов. Было показано, что зидовудин ослабляет ВИЧ-специфичный ответ цитотоксических T-лимфоцитов и ПКП способна подавить репликацию ВИЧ на ранних стадиях (109).
Обоснование ПКП ВИЧ-инфекции
Обоснование и рекомендации по ПКП ВИЧ-инфекции базируются на данных о:
· патогенезе ВИЧ-инфекции и, прежде всего, ее ранней стадии;
· биологической вероятности предотвращения или смягчения ВИЧ-инфекции с помощью антиретровирусных препаратов;
· прямых и косвенных доказательствах эффективности профилактики отдельными препаратами;
· риске и пользе ПКП среди МР.
Далее каждый из этих пунктов обсуждается подробно.
Значение патогенеза ВИЧ-инфекции в обосновании антиретровирусной профилактики. Данные о первичной ВИЧ-инфекции указывают, что системная инфекция не развивается сразу же, а оставляет короткий промежуток времени, в который ПКП антиретровирусными препаратами может изменить или предотвратить репликацию ВИЧ. На модели заражения приматов вирусом иммунодефицита обезьян (ВИО) выяснено, что поражение дендритных клеток в месте инокуляции происходит в течение 24 часов после контакта слизистой оболочки со свободным вирусом. В следующие 24—48 часов происходит миграция этих клеток в регионарные лимфатические узлы, а в периферической крови вирус определяется в течение 5 дней (110). Теоретически начало антиретровирусной ПКП вскоре после контакта может предотвратить или подавить системную инфекцию, ограничивая пролиферацию вируса в первичных клетках-мишенях или лимфатических узлах.
Эффективность антиретровирусных препаратов для ПКП у животных. Данные исследований на животных интерпретировать трудно, в том числе из-за сложностей подбора модели, сравнимой с человеком. В ранних исследованиях различия исследуемых параметров (в частности, выбор штамма вируса, который зависит от исследуемого животного, объем инокулята, путь заражения, время начала и схема профилактики) затрудняли распространение их результатов на человека. С усовершенствованием методологии исследований на животных появилась возможность получать более надежные данные. Так, заражающая доза вируса в исследованиях на животных была приближена к наблюдаемой при контактах человека (111—113). Эти исследования принесли обнадеживающие данные об эффективности антиретровирусной ПКП.
Исследования на приматах, а также на мышах и кошках, показали, что более высокие заражающие дозы вируса снижают эффективность ПКП (114—117). Другими факторами, снижающими эффективность ПКП (как по отдельности, так и в сочетании) оказались отсроченное начало, недостаточные продолжительность антиретровирусной ПКП и сниженная доза антиретровирусных препаратов (113,118—124). В частности, было установлено, что 4-х недельная схема профилактики тенофовиром, начатая за 48 часов, через 4 часа и через 24 часа после внутривенного введения ВИО длиннохвостым макакам предотвращает заражение во всех случаях (122). Позже у макак была подтверждена эффективность ПКП тенофовиром при назначении его через 24 часа после внутривенного введения ВИО в дозе, вызывавшей инфекцию у всех нелеченных макак. В этом же исследовании было установлено, что эффективность профилактики снижалась при более позднем ее начале (через 48 или 72 часов после контакта), а также при сокращении ее продолжительности до 3 и 10 дней (123).