Эффективность антиретровирусной ПКП у людей. Данных для оценки эффективности антиретровирусной ПКП у людей недостаточно. Сероконверсия после профессионального контакта с ВИЧ-инфицированной кровью наблюдается часто. Чтобы получить статистически достоверное подтверждение ПКП необходимо проспективное исследование среди нескольких тысяч МР, подвергшихся риску заражения ВИЧ при профессиональном контакте (125).
В ретроспективном клиническом исследовании, проведенном среди МР после исключения других факторов риска заражения ВИЧ, было установлено, что ПКП зидовудином снижает риск ВИЧ-инфицирования примерно на 81% (95% ДИ 43—94%) (100). Хотя результаты данного исследования указывают на эффективность ПКП, их значение не так велико, поскольку численность исследуемой и контрольной групп была небольшой.
В многоцентровом исследовании эффективности зидовудина в профилактике передачи ВИЧ от матери ребенку было показано, что назначение зидовудина во время беременности и родов, а также новорожденным снижает риск передачи ВИЧ на 67% (126). Эффективность зидовудина лишь частично объясняется снижением вирусной нагрузки в крови матери, возможно, некоторую роль играет другой механизм (127,128). Исследования, проведенные после 1998 года, подтвердили важность ПКП в предотвращении перинатальной передачи ВИЧ. В Африке применение зидовудина в сочетании с ламивудином привело к сокращению частоты перинатальной передач ВИЧ на 50% при назначении во время беременности, родов и новорожденному на первой неделе жизни и на 37% при назначении женщине в начале родов и новорожденному в течение первой недели жизни (129). Кроме того, исследованиями в США и Уганде подтверждено, что частота перинатальной передачи ВИЧ сокращается и при использовании сокращенных схем ПКП, назначаемых в родах или в первые 48—72 часа жизни ребенка (130—132).
Принимая во внимание доказательства эффективности ПКП, следует помнить об особенностях исследований на животных и среди людей. По большей части неизвестно, насколько применимы данные исследований на животных в отношении людей. Путь передачи ВИЧ от матери ребенку не соответствует таковому при профессиональных контактах с ВИЧ; поэтому данные об эффективности профилактики перинатальной передачи ВИЧ нельзя непосредственно переносить на ПКП у МР.
Сообщения о безуспешности ПКП. Известно по крайней мере о 21 случае неэффективности ПКП ВИЧ-инфекции у МР (78,133—139). В 16 из них для ПКП применялась монотерапия зидовудином; в двух случаях применялось сочетание зидовудина и диданозина (133,138); в трех случаях применялось три антиретровирусных препарата или больше (137—139). Известно, что 13 больных-источников ВИЧ до контакта получали антиретровирусную терапию. Исследование резистентности ВИЧ больного-источника к антиретровирусным препаратам проведено в семи случаях; в четырех из них была выявлена сниженная чувствительность ВИЧ к зидовудину или другим препаратам, применявшимся для ПКП. Кроме резистентности ВИЧ причинами неудачи ПКП могли быть другие факторы, в частности, высокий титр ВИЧ, высокая инфицирующая доза, отсроченное начало, короткая продолжительность ПКП, а также особенности реципиента (например, состояние клеточного иммунитета) или вируса источника (например, наличие штаммов ВИЧ, вызывающих образование синцития) (133). В настоящем руководстве приведена характеристика случаев безуспешной ПКП у МР с указанием использованных антиретровирусных препаратов (табл. 1).
Антиретровирусные препараты для ПКП
Для лечения ВИЧ-инфекции применяются антиретровирусные препараты трех групп: нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) и ингибиторы протеазы (ИП). В настоящем руководстве рассматриваются только антиретровирусные препараты, одобренные FDA для лечения ВИЧ-инфекции.
Решение о выборе и числе препаратов, а также об изменении схемы ПКП принимается в основном эмпирически. Руководства по лечению ВИЧ-инфекции (обычно с достаточно высокой вирусной нагрузкой), рекомендуют использовать схемы из трех препаратов (140); однако пока не известно, применимы ли эти рекомендации к ПКП. У ВИЧ-инфицированных доказано, что комбинированная антиретровирусная терапия эффективнее монотерапии снижает вирусную нагрузку, частоту оппортунистических инфекций и смертность, а также позже приводит к развитию лекарственной резистентности (141,142). Сочетание в ПКП препаратов, действующих в различные фазы цикла репликации вируса (например, НИОТ и ИП), теоретически способно обеспечить дополнительный профилактический эффект, особенно при профессиональных контактах с ВИЧ, связанных с высоким риском заражения. Использование схем ПКП из трех препаратов при контактах с высоким риском заражения оправдано, однако пока не ясно, целесообразно ли подвергать человека риску побочного действия третьего препарата при контактах с низким риском заражения. В связи с этим рекомендации по ПКП, приведенные в конце руководства, включают схемы из двух и трех препаратов, которые предлагается назначать в зависимости от риска заражения ВИЧ.
Сочетания НИОТ, которые могут применяться для ПКП, включают: зидовудин и ламивудин, ламивудин и ставудин, а также диданозин и ставудин. В предыдущем руководстве для МР сочетание зидовудина и ламивудина рассматривалось в качестве основной схемы ПКП (3). Так как зидовудин и ламивудин доступны в виде комбинированного препарата (Combivir™, производитель Glaxo Wellcome, Inc., Research Triangle Park, NC), эта комбинация, вероятно, наиболее удобна. Однако последние данные свидетельствует, что в некоторых районах распространены штаммы ВИЧ, устойчивые к зидовудину и ламивудину (143). Поэтому допустимо применять другие НИОТ или их сочетания, основываясь на собственных знаниях и опыте лечения ВИЧ-инфекции и СПИДа.
Добавление третьего препарата в схему ПКП в случаях контакта с высоким риском заражения обоснованно доказанной эффективностью трехкомпонентных схем в отношении снижения вирусной нагрузки у ВИЧ-инфицированных. Ранее в качестве средств выбора для включения в расширенный протокол ПКП рекомендовались индинавир и нелфинавир (5). После публикации руководства по ПКП 1998 года FDA разрешила к применению ННИОТ ифавиренц, НИОТ абакавир, и комбинированный ИП лопинавир/ритонавир (Kaletra™). Хотя ННИОТ обладают серьезными побочными эффектами, ифавиренц можно включать в расширенные протоколы ПКП, особенно если известно или предполагается, что вирус источника устойчив к ИП. Абакавир способен вызывать тяжелые реакции гиперчувствительности, однако при организации тщательного наблюдения его допустимо включать в схему ПКП. Лопинавир/ритонавир мощным антиретровирусным препаратом, и его можно включать в расширенные схемы ПКП после консультации со специалистом.
Токсичность и лекарственные взаимодействия антиретровирусных препаратов. Во всех случаях необходимости ПКП важно полностью провести 4-х недельный курс. Следует принимать во внимание профиль побочных эффектов антиретровирусных препаратов, включая их частоту, тяжесть, продолжительность и обратимость. Все антиретровирусные препараты обладают побочными эффектами (табл. 2). Однако все они исследованы только у ВИЧ-инфицированных (причем на фоне длительной терапии), поэтому данные о них могут не соответствовать таковым у неинфицированных ВИЧ (144).
Антиретровирусные препараты обладают рядом основных побочных эффектов (табл. 2). Многие НИОТ оказывают побочное действие в основном на желудочно-кишечный тракт (например, вызывают тошноту или диарею). Вместе с тем, при использовании диданозина у ВИЧ-инфицированных более 4 недель отмечены случаи, в том числе смертельные, панкреатита. С применением ИП связывают впервые возникший сахарный диабет, гипергликемию, диабетический кетоацидоз, усугубление сахарного диабета и дислипидемию (145—147). На фоне применения индинавира возможна мочекаменная болезнь, однако вероятность этого осложнения может быть снижена потреблением не менее 1,5 л жидкости (шести стаканов) в сутки (148). Нелфинавир вызывает диарею, однако ее можно купировать препаратами, которые снижают моторику кишечника; при необходимости эти препараты следует назначать во время ПКП. С ННИОТ связывают тяжелые кожные реакции, включая угрожающие жизни случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. Гепатотоксичность, включая смертельный некроз печени, имела место у пациентов, получавших невирапин, некоторые случаи наблюдались в первые недели лечения (FDA, неопубликованные данные, 2000). Ифавиренц способен вызывать побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, такие как головокружение, сонливость, бессонницу и нарушения сна.
Все разрешенные к применению антиретровирусные препараты могут вступать в потенциально опасные лекарственные взаимодействия. В связи с этим перед назначением ПКП следует подробно выяснять, какие препараты принимает пациент, а затем тщательно следить за проявлениями побочного действия. Полная информация о потенциальных лекарственных взаимодействиях каждого препарата содержится в инструкции производителя.