Мутации в гене протромбина
Мутация в гене протромбина впервые была описана Poort et al. [21*] в 1996 г. Мутация затрагивает пару оснований в 20210-й позиции (гуанин на аденин, G20210A), что приводит к избыточной генерации протромбина и сдвигу гемостаза в прокоагулянтную сторону [22*]. Данная мутация встречается в общей популяции у 2% населения, а при наличии первого эпизода тромбоза выявляется у 6% больных. В Африке и Азии мутация G20210A встречается гораздо реже, чем в Европе [23*].
Дефицит протеина С и протеина S
Протеин С синтезируется в печени через витамин К-зависимый механизм. Протеин С переводится в активную форму с участием тромбина. Ген, ответственный за синтез протеина С, локализован во 2 хромосоме. К настоящему времени описано около 160 мутаций этого гена [24*, 25*, 26*]. Активность протеина С определяется в функциональных тестах. У гетерозигот по мутации в гене протеина С его активность составляет менее 50%, у гомозигот – менее 5% от нормальной.
Частота дефицита протеина С в общей популяции составляет около 0,2%, а у лиц с первичным эпизодом тромбоза – 3% [27]. Важно отметить, что приобретенный дефицит протеина С часто наблюдается при заболеваниях печени (вследствие снижения белоксинтезирующей функции), приеме пероральных антикоагулянтов и при острых эпизодах тромбозов (вследствие потребления протеина С).
Протеин S является кофактором протеина С, нейтрализуя активные формы факторов V, VIII. Он синтезируется в печени, яичках, а также в эндотелиальных клетках и мегакариоцитах через витамин К-зависимый механизм. Существует множество мутаций, приводящих к дефициту протеина S, поэтому их генетический анализ в клинической практике не проводится.
Скрининговыми тестами на дефицит протеина S являются функциональные тесты. Установлено, что дефицит протеина S является умеренным фактором риска тромбозов (риск превышает таковой у здоровых людей в 2 раза).
Дефицит антитромбина
Антитромбин является естественным ингибитором сериновых протеаз, регулирующих работу коагуляционного каскада. Он препятствует синтезу тромбина и проявлению активности факторов IX, X, XI, XII. В присутствии гепарина и гепариноподобных веществ антикоагулянтная активность антитромбина возрастает в 1000 раз [28]. Частота дефицита антитромбина в общей популяции составляет 0,02-0,2%, занимая около 1% всех случаев ТВВ [27, 29].
Гипергомоцистеинемия
Давно известно, что гомоцистеинурия сопровождается тромбозом глубоких вен. В последнее время показано, что легкая гипергомоцистеинемия, способствующая возникновению атеросклероза и сосудистых заболеваний, тоже относится к факторам риска развития тромбозов и тромбоэмболий [30].
Гипергомоцистеинемия может быть врожденной или приобретенной. Врожденные причины включают дефекты ферментов — цистатионин синтазы или метилентетрагидрофолатредуктазы. В США 50% населения гетерозиготны и 10% — гомозиготны по термолабильной форме последнего, а 40% имеют нормальный генотип. Гомозиготы более чувствительны к дефициту фолиевой кислоты; при нормальном питании уровень гомоцистеина у них, как правило, не повышен. Дефицит фолиевой кислоты может привести к гипергомоцистеинемии. К приобретенным причинам гипергомоцистеинемии относятся дефицит фолиевой кислоты и дефицит витамина В12. Для выявления дефицита витамина В12 измеряют уровень метилмалоновой кислоты; это более чувствительный и специфичный тест, чем определение уровня витамина В12.
M. Heijer et al. в исследовании случай—контроль пытались определить, способствует ли высокий уровень гомоцистеина в крови повышению риска развития тромбоза глубоких вен в общей популяции. В исследовании принимали участие 269 больных, впервые перенесших тромбоз глубоких вен, и 269 здоровых лиц (группа контроля). У всех исследуемых измеряли уровень гомоцистеина в плазме. Гипергомоцистеинемию определяли как повышение уровня гомоцистеина выше 95-го процентиля для контрольной группы (18,5 ммоль/л). Оценивались и другие независимые факторы риска венозного тромбоза — повышенная свертываемость крови, применение пероральных контрацептивов, беременность.
У 10% больных с тромбозом глубоких вен уровень гомоцистеина был выше 95-го процентиля для контрольной группы: отношение шансов (ОШ) составило 2,5 при 95% ДИ от 1,2 до 5,2. Более выраженная взаимосвязь между гомоцистеинемией и развитием венозного тромбоза наблюдалась у больных пожилого возраста и у женщин. Чаще всего венозный тромбоз развивался при уровне гомоцистеина в крови 22 ммоль/л и выше. Исключение из анализа больных с повышенной свертываемостью крови, беременных и принимающих пероральные контрацептивы не повлияло на окончательные результаты.
Высокий уровень гомоцистеина в плазме увеличивает риск развития венозного тромбоза в той же степени, что и риск развития ИБС.
Мутации в гене JAK2 V617F
В последнее время стали появляться публикации, что приобретенные мутации в гене киназы 2 Janus (JAK2) V617F, которые часто ассоциируются с миелопролиферативными заболеваниями, способствуют развитию венозных тромбозов. Colaizzo D. et al. [31] ретроспективно анализировали истории болезни 99 пациентов с ТВВ и тромбозами мезентериальных сосудов. Наличие мутации JAK2 V617F определяли по ПЦР, затем проводился рестрикционный ферментный анализ и секвенирование. За 10-летний период наблюдения из 99 больных гетерозиготность по мутации гена JAK2 V617F обнаружилась у 17 человек (17,2%). Ни у одного из них не выявлялись врожденные факторы риска тромбофилий. 7 из 17 больных с мутацией JAK2 V617F (43,8%) и еще 2 человека (2,4%) без мутации JAK2 V617F на момент первого эпизода венозного тромбоза имели диагноз миелопролиферативного заболевания (МПЗ). За период наблюдения, который составил в среднем 41 месяц, еще у 3 пациентов с мутацией JAK2 V617F обнаружились миелопролиферативные процессы: у двух идиопатический миелофиброз, и у одного – истинная полицитемия. Двое из 83 пациентов без мутации JAK2 V617F так же заболели МПЗ. Таким образом, определение мутации JAK2 V617F может внести вклад в понимание генетических основ тромбофилий и венозных тромбозов, а также способствует выявлению лиц с вероятным развитием МПЗ в будущем.
Тромбозы вен внутренних органов и головного мозга являются типичной манифестацией истинной полицитемии или эссенциальной тромбоцитемии. Интересное наблюдение представили Stefano et al. [32]. Они определяли мутацию в гене JAK2 V617F у 139 взрослых больных (старше 18 лет) с или без хронического МПЗ с тромбозами печеночных вен (15 человек), внепеченочных ТВВ и/или мезентериальных вен (79 человек) и церебральных вен (45 человек). Только 19 пациентов полностью соответствовали критериям истинной полицитемии (8 человек) или эссенциальной тромбоцитемии (11 человек) на момент возникновения тромбоза: у 4 больных развился тромбоз печеночных вен, у 11 – ТВВ и/или тромбоз мезентериальных вен, у 4 больных – тромбоз церебральных вен. Мутация в гене JAK2 V617F обнаруживалась у 94,7% больных с хроническим МПЗ, у 21,5% больных с тромбозами абдоминальных сосудов без МПЗ и у 4,8% больных с тромбозами церебральных вен без МПЗ. Среди пациентов без МПЗ и без тромбофилий, но с неспровоцированным тромбозом, 29,4% имели тромбоз вен внутренних органов, 42,8% имели ТВВ – одновременно с присутствием мутации гена JAK2 V617F. Таким образом, даже при отсутствии признаков явного МПЗ значительная часть больных с ТВВ и тромбозами сосудов головного мозга несет мутацию JAK2 V617F и имеет высокий риск повторных тромбозов. Клиническое значение полученных данных требует дальнейших исследований.
Миелопролиферативные заболевания в генезе ТВВ
Тромбозы при любых злокачественных новообразованиях имеют большое значение в клинической практике, так как встречаются очень часто. У 10-20% больных злокачественными опухолями обязательно развивается венозный тромбоз в течение нескольких лет после установки основного диагноза. Смертность от тромботических осложнений у этой категории больных стоит на 2 месте среди всех причин смерти [33-35].
Тромбоцитоз, гиперлейкоцитоз, повышенный гематокрит – характерные признаки МПЗ, которые вносят вклад в развитие тромбозов венозной системы [36].
Пациенты с первичными МПЗ имеют высокий риск развития ТВВ, вне зависимости от того, проводились им хирургические вмешательства или нет, вероятно, из-за дисфункции тромбоцитов, вызванной повреждениями полипотентных стволовых клеток костного мозга [37]. Синдром гипервязкости, накопление лейкемических клеток в сосудах, повреждение эндотелия и самих клеток крови может быть причиной развития тромбозов при МПЗ [38].
ТВВ довольно часто сопровождает течение МПЗ. Randi et al. [39] обследовали 260 больных с разнообразными МПЗ: 91 пациент – с истинной полицитемией, 86 – эссенциальная тромбоцитемия, 20 – миелофиброз. 63 пациента были со вторичными тромбоцитозами. Наиболее высокая частота тромбозов была в группе истинной полицитемии. Примерно у половины больных с тромбоцитемией и миелофиброзом развился тромбоз. В 17,3% случаев тромбоз поражал сосуды головного мозга, 7,1% - воротную вену и печеночные вены, 5% - тромбозы коронарных артерий (преимущественно при истинной полицитемии) и периферических артерий (при тромбоцитемии). Тромбозы глубоких вен встречались преимущественно у больных со вторичными тромбоцитозами.
В литературе описываются случаи ТВВ, тромбозов селезеночной вены и мезентериальных вен после выполнения спленэктомии при МПЗ, гемолитической анемии, идиопатической тромбоцитопенической пурпуре, врожденном сфероцитозе. Впервые тромбоз мезентериальных сосудов после проведенной спленэктомии описал Delatour et al. в 1895 году [40]. Хотя патогенез этого феномена до сих пор точно не установлен, ясно, что в развитии тромбоза здесь играют роль повышение свертываемости и стаз крови [41]. От момента выполнения операции до развития тромбоза может пройти от 6 дней до 3 лет [42].