ГУ Гематологический Научный Центр РАМН
РЕФЕРАТ
НА ТЕМУ:
Тромбозы воротной вены в гематологической практике: этиология, патогенез, клиника, диагностика,
лечение
Исполнитель: Бойко Д.В.
Руководитель: д.м.н., профессор Лукина Е.А.
2007 г.
Введение
Тромбоз воротной (портальной) вены (ТВВ) впервые был описан в 1868 году Balfur и Stewart, когда они наблюдали больного со спленомегалией, асцитом и варикозным расширением вен. В большинстве случаев тромбоз развивается в воротной вене первично. Однако внепеченочные ТВВ играют не менее важную роль и встречаются довольно часто. Хронический ТВВ может проявлять себя лишь неспецифическими симптомами: общей слабостью, отсутствием аппетита, и при отсутствии грамотной диагностики, что встречается довольно часто, может быть «пропущен». В этой связи довольно трудно привести точные эпидемиологические данные о распространенности ТВВ.
По данным аутопсий в США частота ТВВ колеблется от 0,05% до 0,5%, данные японских патологов подтверждают эти цифры. В западной популяции ТВВ обусловливает 5-10% всех случаев портальной гипертензии. В развивающихся странах около 40% всех случаев портальной гипертензии обусловлено ТВВ. Частота ТВВ у больных циррозом печени по разным данным колеблется от 0,6% до 64,1% [1-5], что зависит от методов диагностики и критериев выборки пациентов. ТВВ довольно часто сопутствует пересадке печени: частота развития варьирует от 2,1% до 26%.
Значительное место в развитии ТВВ, в особенности, внепеченочного, играют миелопролиферативные заболевания (хронический миелолейкоз, сублейкемический миелоз, эссенциальная тромбоцитемия, истинная полицитемия), а также пароксизмальная ночная гемоглобинурия, множественная миелома и, конечно, многочисленные тромбофилические состояния, как врожденные, так и приобретенные.
Таким образом, поднятая проблема имеет огромное значение, тем более, что тщательно разработанных алгоритмов диагностики и лечения ТВВ до сих пор нет.
Этиология
Причины, вызывающие развитие ТВВ, могут быть разделены на 3 группы:
Основные этиологические факторы развития ТВВ систематизированы в Таблице 1.
Таблица 1. Основные этиологические факторы ТВВ.
|
У детей и новорожденных наиболее частой причиной ТВВ является интраабдоминальная инфекция (в особенности пупочный сепсис), которая встречается в 50% случаев в данной возрастной категории. Врожденные аномалии развития воротной вены часто ассоциируются с пороками сердца и пороками желчных путей и приводят к ТВВ у детей в 20% случаев. Диагностический поиск при ТВВ у детей в первую очередь должен быть направлен на исключение вышеупомянутых причин.
У взрослых больных с ТВВ наиболее частым фоновым заболеванием является цирроз печени. На втором месте по частоте стоят опухоли, занимая 21-24% всех случаев ТВВ. Наиболее часто встречаются гепатоцеллюлярный рак и опухоли поджелудочной железы. Миелопролиферативные заболевания и тромбофилические состояния встречаются при ТВВ в 10-12% случаев.
Однако в 50% случаев причину ТВВ у взрослых на практике выявить не удается. Примерно 8-15% из них трактуются как идиопатические [2-6].
Патогенез ТВВ при циррозе печени остается неясным. Уменьшение кровотока по воротной вене, периферический лимфангиит и фиброз могут быть связаны с развитием ТВВ. В то же время уровень прокоагулянтных и антикоагулянтных белков снижен вследствие сниженной белок-синтетической функции печени, что способствует формированию тромбоза. Спленомегалия при миелопролиферативных заболеваниях, терминальная стадия печеночной недостаточности, расширенная воротная вена, повышение давления в воротной вене – все это является факторами риска ТВВ при циррозах печени [11, 15]. Цирроз в сочетании с гепатоцеллюлярным раком увеличивает риск развития ТВВ. Рак способствует развитию ТВВ из-за сопутствующих ему нарушений свертываемости крови [16], а также из-за сдавления воротной вены опухолью, либо ее повреждения при хирургической резекции опухоли.
Патофизиология и морфология ТВВ
Патофизиологические процессы развития ТВВ до конца не ясны. Довольно часто ТВВ протекает у больных скрыто, асимптомно. Это может быть объяснено с двух позиций [12, 13]:
1. Компенсаторное увеличение кровотока по артериям печени вследствие сниженного кровотока по воротной вене.
2. Быстрое развитие извилистой сети коллатералей вокруг затромбированной воротной вены.
Портальная гипертензия при ТВВ является подпеченочной. Она характеризуется высоким давлением в сосудах, несущих кровь к воротной вене и печени, что приводит к появлению множественных коллатеральных сетей, формирующих т.н. «каверному». Такие сети видны вокруг структур, имеющих отношение к тромбированной воротной вене: вокруг билиарных трактов, желчного пузыря, поджелудочной железы, антрального отдела желудка, двенадцатиперстной кишки. Обструкция желчных путей из-за наличия портальной каверномы может приводить к желтухе [19].
У пациентов с ТВВ часто наблюдается гиперкинетический тип кровообращения со сниженным периферическим сопротивлением сосудов и повышенным сердечным выбросом. Это может быть обусловлено раскрытием порто-системных анастомозов.
Уровни трансаминаз и билирубина обычно нормальные, либо умеренно повышены, если нет тяжелого поражения печени [1]. Тесты клиренса индоцианина и элиминации галактозы умеренно снижены. Биопсия печени может показать нормальную структуру [18], однако при наличии порто-системного шунтирования крови можно обнаружить гемосидероз.
Врожденные и приобретенные тромбофилии в генезе ТВВ
Нормальный механизм свертывания крови включает в себя 3 этапа:
Баланс между про- и антикоагулянтными механизмами в норме соблюдается безукоризненно и контролируется очень тонкими и сложными системами.
Тромбофилия может быть определена как состояние, при котором нарушается равновесие между процессами коагуляции и фибринолиза в пользу процессов коагуляции. В результате этого у человека с врожденными или приобретенными в течение жизни тромбофилическими нарушениями чаще, чем в общей популяции, развиваются артериальные и/или венозные тромбозы разных локализаций.
Среди врожденных тромбофилий наиболее часто встречаются мутации в гене фактора V Лейдена, мутации в гене протромбина, а также дефицит протеинов С и S.
Мутации в гене фактора V Лейдена
Впервые эта мутация была описана Bertina et al. [18*] в 1994 г. после исследований Dahlback и коллег [19*], описавших резистентность к активированному протеину С. Частота данной мутации варьирует в зависимости от региона мира. Некоторые популяции в Африке, Америке и Азии вообще не имеют мутации, в то время как на Скандинавском полуострове частота ее возрастает до 15%, в Турции – 8-9%, в остальных странах Европейского Союза – 2-4% [20*].
Фактор V Лейдена синтезируется гепатоцитами и мегакариоцитами. Для выполнения своей функции он должен быть активирован и в составе протромбиназного комплекса вместе с фактором Xa участвовать в синтезе тромбина. Мутация в гене фактора V Лейдена затрагивает 1691-й нуклеотид в экзоне 10 хромосомы 1, где происходит замена гуанина на цитозин. Это приводит к изменению аминокислотной последовательности самого фактора, которая была названа А506G (аргинин в 506 позиции замещается глутамином). Мутированный фактор V Лейдена устойчив к разрушению протеином С, который является естественным антикоагулянтом, таким образом, постоянная циркуляция активированного фактора V Лейдена приводит к неконтролируемому синтезу тромбина и формированию тромбов.
Скрининговым тестом для диагностики мутации фактора V Лейдена является тест резистентности к активированному протеину С. Более точно диагноз устанавливается по ПЦР. Скрининговый тест следует проводить пациентам, принимающим варфарин, больным с антифосфолипидным синдромом, при тромбозах в портальной системе, у беременных женщин, при наличии дефицита протеина S и высоком уровне фактора VIII. Риск тромбозов при гетерозиготном носительстве мутации гена фактора V Лейдена в 3-7 раз превышает таковой в общей популяции, при гомозиготном носительстве – в 50-100 раз.