l-карнитин (LC) и l-ацетил-карнитин (alc) обнаруживаются в высоких концентрациях в придатке яичка и играют важную роль в метаболизме и созревании сперматозоидов. (стр. 1 из 5)

Перевод статьи

Agarwal A. Carnitines and male infertility. Reproductive BioMedicine Online 2004; 8: 4: 376–384.

Карнитин и мужское бесплодие

А. Агарвал

Реферат

L-карнитин (LC) и L-ацетил-карнитин (ALC) обнаруживаются в высоких концентрациях в придатке яичка и играют важную роль в метаболизме и созревании сперматозоидов. Они также влияют на подвижность сперматозоидов и являются антиоксидантами. Целью данного обзора является обобщение знаний о многочисленных функциях, которые LC и ALC выполняют в мужской репродуктивной системе, а также освещение использования карнитинов в лечении мужского бесплодия. Ряд исследований подтверждают, что LC и ALC в дозировках 3 г/день достоверно увеличивают концентрацию и общее количество сперматозоидов у мужчин с астено- и олигоастенозооспермией. Хотя позитивные эффекты LC и ALC были продемонстрированы во множестве клинических исследований, большинство таких исследований не были плацебо-контролируемыми и двойными слепыми, что не позволяет использовать их выводы как окончательные. Для подтверждения целесообразности использования карнитинов в лечении мужского бесплодия, особенно у мужчин с плохим качеством сперматозоидов, требуются дополнительные исследования.

Введение

Карнитин является высокополярным соединением, широко распространенным в природе. Потребности человека в карнитине удовлетворяются за счет эндогенного биосинтеза и диеты [Bieber, 1988]. В мужской половой системе карнитин концентрируется в придатке яичка и сперматозоидах. В извергнутой семенной жидкости большая часть карнитина находится в семенной плазме – очень малое количество содержится внутри сперматозоидов [Bohmer et al., 1978].

LC и ALC играют ключевую роль в метаболизме сперматозоидов, обеспечивая доступность энергии, используемой сперматозоидами для подвижности, созревания и процесса сперматогенеза. Функция карнитина в метаболизме заключается в транспорте длинноцепочечных жирных кислот через внутреннюю мембрану митохондрий для их использования в процессе β-окисления [Matalliotakis et al., 2000]. Карнитин также защищает клетки от активных форм кислорода (РФК), благодаря своим антиоксидантным свойствам. Эти свойства обеспечиваются его участием в удалении токсичного внутриклеточного ацетил-кофермента А и/или замене жирных кислот в мембранах [Vicari и Calogero, 2001]. Основываясь на знаниях об этих фундаментальных механизмах, проводились многочисленные клинические исследования, в которых была предпринята попытка продемонстрировать терапевтические эффекты LC и/или ALC для лечения мужчин с разными формами мужского бесплодия. Более того, в ряде in vitro исследований было отмечено увеличение подвижности сперматозоидов под действием карнитина, а также его криопротекторные свойства.

В статье делается обзор карнитина, включая данные о его структуре, происхождении, роли в сперматогенезе и положительном влиянии, оказываемом им на метаболизм сперматозоидов. Также обсуждается возможность использования карнитина для диагностирования мужского бесплодия. Наконец, данный обзор ставит целью прояснить границы и возможности использования карнитина для лечения мужского бесплодия.

Структура карнитина, источники

L-карнитин является высокополярным, водорастворимым, небольшим четырехчленным амином. В отличие от многих других биологических видов человек может синтезировать LC de novo. Однако LC, присутствующий в человеческих тканях, в основном имеет экзогенное происхождение [Engle и Rebouche, 1984].

Экзогенный карнитин поступает в организм с пищей: его источниками являются мясо, рыба, птица и молочные продукты. В течение долгого времени предполагалось, что, поскольку карнитин может быть синтезирован эндогенно, то он не является обязательным составляющим рациона. Однако исследования с участием строгих вегетарианцев показали, что уровень карнитина в их крови гораздо ниже, чем у людей с разнообразной диетой. Это может быть объяснено тем, что строгие вегетарианцы получают только 0,1 мкмоль/кг/день карнитина с пищей, тогда как люди с всеядной диетой получают 2–12 мкмоль/кг/день [Rebouche, 1988].

Распределение карнитина в половой системе

L-карнитин секретируется из эпителия млекопитающих в плазму придатка яичка и в конечном счете попадает внутрь сперматозоидов, где он накапливается в виде свободного или ацетилированного L-карнитина. Мужской половой тракт содержит отделы с наибольшей концентрацией карнитина в человеческом организме: ткани придатка яичка, семенная плазма и сперматозоиды. У млекопитающих свободный карнитин семенной плазмы в основном имеет эпидидимальное происхождение.

В многочисленных исследованиях на моделях животных было изучено присутствие карнитина в половом тракте. В исследовании, в котором измерялась концентрация карнитина в люминальной жидкости из яичка и придатка, было показано, что:

1) концентрация карнитина в семенной жидкости яичка составляет < 1 ммоль/л;

2) концентрация увеличивается в течение полового тракта до 53 ммоль/л в хвосте придатка яичка. Высокая концентрация впервые наблюдается в люминальной жидкости из дистального отдела хвоста придатка яичка, т.е. в том отделе, где сперматозоиды становятся подвижными [Hinton et al., 1979]. Схожий механизм концентрирования карнитина выявлен и у людей: содержание карнитина в придатке в 10–50 раз больше, чем в плазме крови, увеличиваясь в течение полового тракта так же как у крыс [Bohmer et al., 1978].

Такая высокая концентрация, судя по всему (по крайней мере, у крыс), зависит от андрогенов, т.к. при введении тестостерона молодым кастрированным самцам крыс наблюдалось увеличение концентрации карнитина, а у животных с крипторхизмом уровень карнитина был понижен [Brooks et al., 1974]. Несмотря на это, не обнаруживается корреляция между уровнем тестостерона в яичках и концентрацией карнитина в придатках яичка. Такое расхождение, скорее всего, объясняется тем, что карнитин накапливается в органах в течение долгого времени, в то время как концентрация тестостерона быстро изменяется вместе с гонадотропином [Bohmer et al., 1978].

Транспорт карнитина

Свободный карнитин транспортируется из плазмы в полость придатка яичка. Предполагается, что механизм транспорта состоит из активной базолатеральной и апикальной транспортных систем [Yeung et al., 1980]. Недавно было обнаружено, что высокоаффинный Na⁺-зависимый транспортер органических катионов OCTN2 переносит LC в клетки эпидидимального эпителия [Rodriguez et al., 2002]. Был также идентифицирован и охарактеризован другой карнитиновый транспортер, названный карнитиновым транспортером 2 (CT2). По сравнению с OCTN2, у которого отмечается широкая субстратная специфичность, CT2 является селективным переносчиком карнитина в яичках. Локализация CT2 была установлена иммуногистохимическими методами – было обнаружено, что у людей CT2 выявляется в придатке яичка, что служит подтверждением гипотезы о том, что CT2 отвечает за секрецию LC из эпителия придатка яичка в проток [Enomoto et al., 2002].

Функции карнитина

Карнитин в основном находится в матриксе митохондрий, где расположены ферменты, отвечающие за β-окисление длинноцепочечных жирных кислот. LC играет ключевую роль в β-окислении длинноцепочечных жирных кислот в митохондриях [Jeulin и Lewin, 1996]. LC регулирует поступление ацильных групп, транспортируя свободные жирные кислоты и производные ацил-кофермента А внутри митохондрий, и тем самым регулирует энергетический метаболизм. Во время транспорта через клеточную мембрану ацильные группы временно присоединяются к LC, с образованием ALC. Схожим образом карнитин обеспечивает транспорт ацетильных групп через ALC (схема 1). Конечным результатом этих реакций является модуляция концентрации митохондриального кофермента А, который участвует в ряди метаболических каскадов, таких как цикл трикарбоновых кислот (цикл Кребса) и β-окисление органических кислот и окислительная деградация аминокислот [Bahl и Brestler, 1987].

Схема 1. Транспорт ацильных групп и роль карнитина в митохондриальном метаболизме сперматозоидов

Постгонадное созревание сперматозоидов происходит главным образом в головке придатка яичка, где сперматозоиды находятся в плазме, содержащей факторы как тестикулярного так и эпидидимального происхождения. Сперматозоиды впервые сталкиваются с высокими концентрациями карнитина в протоке придатка яичка, т.е. в том же месте, где они приобретают способность к направленному движению. Таким образом, может быть установлена связь между инициацией направленного движения сперматозоидов (на конечных стадиях сперматогенеза) и значительным увеличением концентрации свободного LC и ALC в сперматозоидах [Jeulin et al, 1987].

В яичках крыс обнаруживается достаточно высокая концентрация карнитина (вдвое меньшая, чем в придатке яичка), что свидетельствует о том, что карнитин также необходим на тестикулярном уровне. В подтверждение этой гипотезы в сперматоцитах и развивающейся ткани яичка обнаруживается высокая концентрация ALC-трансферазы [Schanbacher et al., 1974].

Карнитин может косвенным образом влиять на созревание сперматозоидов через стимуляцию захвата глюкозы клетками Сертоли. Клетки Сертоли являются важнейшим отделом, контролирующим сперматогенез. Добавление LC к культуре клеток Сертоли приводит к увеличению секреции пирувата и лактата, которые являются важнейшими энергетическими субстратами для созревающих половых клеток [Palmero et al., 2000].

Предполагается, что высокая концентрация карнитинов в эпидидимальной жидкости необходима для поддержания их в состоянии покоя [Rufo et al., 1984; Deaan et al., 1989]. Было замечено, что высокая концентрация карнитина ингибирует выведение ферментов из клетки и потребление кислорода, увеличивая клеточную выживаемость и стабилизируя плазматическую мембрану [Jenkins и Griffith, 1986]. Эта гипотеза подтверждается тем фактом, что карнитин уменьшает вероятность акросомальной реакции в человеческих сперматозоидах [Deana et al., 1988].