Источники инфекции. Поскольку без ГВ заражение ГD в основном не происходит, источники инфекции общие. Основное эпидемиологическое значение имеют хронические носители HBsAg и больные хроническими формами ГВ, контаминированные и HDV. Причем инфицирование может произойти не только при высокой, но и низкой репликативной активности HBV-инфекции. Роль больных острым ГВ в качестве источника заражения HDV-инфекцией существенно меньшая.
Пути передачи. Парентеральный нетрансмиссивный механизм заражения является единственно возможным и для HDV-инфекции. Это дополнительно сближает эпидемиологическую характеристику ГD и ГВ, Вместе с тем значимость разных путей передачи инфекции и, соответственно, разных групп повышенного риска заражения HBV и HDV неодинакова. При ГD, как и ГВ, важнейшую группу риска представляют больные гематологических отделений, получавшие повторные переливания крови. Причем при гемотрансфузионном пути относительно чаще возникает сочетанное заражение HBV и HDV. С другой стороны, больные отделений гемодиализа - одна из основных групп высокого риска заражения ГВ - относительно мало поражены HDV-инфекцией. За последние годы резко возросла доля HDV-инфицированных наркоманов с внутривенным введением наркотических средств (Navacues С.А. et al., 1995). В высокоразвитых странах они составляют количественно наибольшую группу с высоким риском заражения ГD. При HDV-инфекции отмечено относительно меньшее значение полового пути передачи. Число HDV-инфицированных среди гомосексуалистов и лиц с большим числом половых партнеров относительно невелико. Это относится, в частности, и к половым партнерам HDV-инфицированных наркоманов (Purcell R.H., 1994). Вместе с тем, маркеры HDV нередко выявляются при обследовании супружеских пар, причем чаще всего они гомологичны по генотипу (Wu J.C. et al., 1995).
Отличием эпидемиологической характеристики ГD является также существенно меньшая частота перинатального пути передачи от инфицированных матерей (Niro G.A. et al., 1996). Это определяет относительно меньшую заболеваемость ГD среди детей, в частности первого года жизни. Для HDV-инфекции весьма характерны внутрисемейные очаги, особенно в больших семьях. В малочисленных семьях ГD регистрируется реже (Rizzetto М., 1996).
В целом, с учетом особенно высокой инфекционности, ГD рассматривают как одну из глобальных проблем здравоохранения населения мира.
Основной особенностью патогенеза ГD является развитие микст-гепатита, возникновение поражения печени под влиянием не одного, а двух гепатотропных вирусов - HDV и HBV. Оба вируса проникают в гепатоциты и раздельная оценка механизма их повреждающего действия представляет сложную задачу. Первостепенная вспомогательная роль HBV несомненна, Вместе с тем имеются все основания считать, что в этом дуэте ведущая партия принадлежит НDV (Rizzetto М., Ponzetto А., 1995).
При первичной HDV/HBV-коинфекции активная репликация HDV приводит к подавлению репродукции HBV. Содержание HBV-ДНК уменьшается или полностью исчезает из крови, прекращается циркуляция HBeAg, падает содержание, а у 2-10% больных исчезает, HBsAg. Такая динамика была выявлена в опытах на обезьянах и многократно подтверждена в клинической практике, в том числе и в наших наблюдениях. В объяснении природы угнетения HBV-инфекции под влиянием HDV, наряду с прямым взаимодействием двух вирусов, допускают дополнительную стимуляцию защитных механизмов, приводящих к иммунному клиренсу инфицированных тетщ тоцитов (Negro М. et. а1., 1989). Подавление репликации HBV чаще временное, но может быть и стабильным. Во втором случае одновременно с HBV может закончиться и HDV-инфекция. Подчеркнем, что при HDV/HBV-суперинфекции прогрессирующее течение болезни с развитием фульминантного гепатита или цирроза печени также обусловлено прежде всего HDV. У хронических HBeAg-позитивных носителей присоединение HDV-суперинфекции нередко сопровождается прекращением циркуляции свободного HBeAg (Wu J.C. et а1., 1996). Вместе с тем в литературе приводятся и противоположные наблюдения. После пересадки печени больным с фульминантным микст-гепатитом B+D у двух наблюдался рецидив фульминантного ГВ (Marsman W.A. а1.. 1997).
Разной является и характеристика повреждающего действия HDV и HBV. При ГD, в отличие от ГВ, допускают прямое цитопатическое действие вируса. В эксперименте на обезьянах было показано, что при инокуляции контаминированной HDV крови повышение АлАТ наступает более короткие сроки, чем при заражении HBV, причем не выборочно, а у всех без исключения животных. В клинической практике этому соответствует присущая ГD более короткая инкубация, в среднем составляющая 35 дней, что более чем в 2 раза меньше, чем при ГВ. Она близка к продолжительности инкубации при ГА, для которого характерно именно прямое цитопатическое действие вируса. Имеются и морфологические цитохимические подтверждения прямого цитопатического действия HDV. При исследовании в культуре клеток показано блокирующее действие HDV-PHK на металлоорганические серосодержащие промоторы, играющие важную роль в m точном метаболизме. Таким образом, по крайней мере, если при ГВ цитолиз гепатоцитов, преимущественно иммуноопосредован и соответствует иммунопатологическим механизмам, то при ГD основное значение имеет прямое цитопатическое действие вируса.
Вместе с тем, следует полагать, что и при ГD важны особенности ответной реакции организма, т. е. иммунные механизмы. По-видимому, при ГD, как и ГВ, происходит экспрессия HDAg на мембрану гепатоцита (virus hepatocyte membrane display), "запускающая" каскад иммунных реакций, определяющих иммунный цитолиз инфицированных гепатоцитов. Согласно нашим материалам, при остром ГD изменения Т-лимфоцитарной реакции по своей характеристике близки к сдвигам, наблюдающимся при ГВ. При этом приходится учитывать, конечно, одновременно развивающийся ответ на HBV, а также "фоновый" иммунодефицит у хронических носителей HBsAg при HDV/HBV-суперннфекции.
Косвенным подтверждением значения иммунного ответа является широкий диапазон вариантов течения HDV-инфекции - от латентных форм до клинически манифестных, в том числе крайне тяжелых. Это может в определенной степени зависеть и от генетической неоднородности HDV, наличия мутантных штаммов. Установлено, в частности, что Южно-Американский штамм HDV генетически наиболее существенно отличается от остальных (Purcell R.H., 1994). Вместе с тем это не исключает определенной зависимости различий течения HDV от иммуногенетических факторов. При HLA-фенотипировании показана преимущественная восприимчивость к HDVинфекции у представителей фенотипа HLA-DR2, которым присуща предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям (Fazzorn В, et а1., 1994). Имеются также данные о преимущественной частоте развития HDV-суперинфекции у носителей HBsAg, представителей фенотипов антигенов HLA-B35 и В8 (Левитан Б.Н. и др., 1993). Отметим также, что HDV, как и HCV (гл. 9), рассматривают как вирус, способный "запускать" аутоиммунный гепатит (РЬШрр Т. et а1., 1995). У больных ГD находят аутоантитела к базальной мембране гепатоцитов, а также LKM-аутоантитела (Логинов А.С., Раевский С.Д, 1993; Manns М.Р., 1994).
Как показали сравнительные исследования, морфологические изменения в печени при клинически близких формах ГВ и ГD трудно различимы, каких-либо патогномоничных признаков не отмечено. Для острого ГD, как и ГВ, характерна картина сливного точечного (мелкие песчинки - "sanded nuclei") или мостовидного некроза печени (Могепо А. et а1., 1993). Нередко, особенно при наличии в биоптатах печени HDAg, выявляется эозинофильная дегенерация гепатоцитов при отсутствии признаков выраженной воспалительной инфильтрации. В этом видят одно из подтверждений прямого цитопатического действия HDV. При хроническом течении ГD, в отличие от ГВ, преимущественно выявляются признаки ХАТ. Для хронического ГD характерно также избирательное формирование дополнительных соединительно-тканных септ, соответствующее раннему развитию цирроза печени (Андриуца К.А. и др., 1993). Уже Н.Роррег (1984) подчеркнул, что особенности морфологической картины при остром экспериментальном ГD у обезьян в большей степени соответствуют гистологическим изменениям при ГА с прямым цитопатическим действием вируса, чем при ГВ с иммуноопосредованным лимфотоксическим поражением печени. Аналогичные результаты получены и при исследовании биоптатов печени у больных ГD (Sherlok Sh., Dooley J., 1996). Таким образом, морфологический анализ дополнительно подтверждает прямое цитопатическое действие HDV. С другой стороны, было показано, что высокому содержанию HDAg в ткани печени всегда сопутствуют выраженные воспалительные изменения в портальных полях (Overby L.R., Houghton М., 1994). M.Rizzetto et а1. ( 1993) рассматривает патогистологическую картину поражения печени, развивающегося при HDV-инфекции, как "широкий спектр воспалительных и цитопатических изменений". Возможность и прямого и иммуноопосредованного действия HDV на гепатоциты может служить одним из объяснений преимущественной тяжести течения ГD.
Варианты течения (ко- и суперинфекция).
HDV-инфекция может иметь самое разное течение - субклиннческое и клинически манифестное, легкое и крайне тяжелое, острое и хроническое. Это зависит от многих факторов: развития HDV/HBV-коинфекции или суперинфекции, репликативной активности каждого из вирусов, дозы инфекта, давности заражения, полноценности иммунного ответа и др.
Основная клиническая форма - HDV/HBV-коинфекция. По своим клиническим проявлениям в основном соответствует острому ГВ, что определяет трудности дифференциального диагноза. К отличительным признакам продромального периода относят очерченное острое начало болезни с высокой лихорадкой, в большей степени напоминающее не ГВ, а ГА. С другой стороны, для острого микст-гепатита, как и для ГВ, характерны мигрирующие боли в крупных суставах. При появлении желтухи состояние больных не улучшается, интоксикация нарастает. В фазе желтухи часто сохраняется субфебрильная температура. Особенностью микст-гепатита является возникновение через 2-3 недели от начала заболевания обострения с клиническими проявлениями или ограничивающееся повышением АлАТ. Допускают зависимость такой повторной волны от первичной репликации HDV. При лабораторном обследовании отмечают малохарактерное для ГВ повышение показателей тимоловой пробы. Форма болезни преимущественно среднетяжелая. Течение инфекционного процесса, как правило, циклическое с выздоровлением. Острый HDV/HBV микст-гепатит Sh.Sherlock, J.Dooley (1996) относят к самоизлечивающемуся варианту (self limited benign liver disease). Окончание ГВ определяет и завершение HDV-инфекцин, что подтверждается исчезновением из крови HDV-PHK при еще сохраняющейся циркуляции анти-HDV. Прогредиентное течение микст-гепатита наблюдается у немногих больных. Соответственно, угроза хронизации возникает с примерно той же частотой, что и при остром ГВ.