Для исследования реактивности дыхательных путей нами использовался метод дозированных ингаляций 0,1% раствора дигидрохлорида гистамина. Процедура исследования была следующей: после 15 минутного отдыха, во время которого пациенту объяснялись правила поведения при проведении исследования, проводилось базовое исследование функции внешнего дыхания (ФВД) на компьютерном пневмотахографе «Спиротест-РС», (Россия). Затем на приборе «Бронхоскрин» (Германия), снабженном дозирующим устройством, проводилась ингаляция контрольного вещества, состоящего из 0,5% раствора хлорида натрия и 0,25% раствора гидрокарбоната натрия. Если падение параметра ОФВ1 составляло не более 10% от базового значения после ингаляции контрольного вещества, то проводилась первая ингаляция 0,1% раствора дигидрохлорида гистамина - 25 мкг. Контроль ФВД проводился через 30 и 180 секунд после ингаляции гистамина. При отсутствии снижения параметра ОФВ1 от исходного (за исходное значение принимается ОФВ1 после ингаляции контрольного вещества - обычно сольвента) проводятся повторные ингаляции гистамина с 5 минутным интервалом в повышающихся дозировках под контролем исследования функции внешнего дыхания до значимого снижения параметра ОФВ1.
Для графического расчета пороговой дозы бронхоконстриктора строится кривая доза-эффект по соотношению изменения параметра ОФВ1 выраженного в процентах от исходного значения, к кумулятивным дозам препарата, полученным испытуемым в ходе повторных ингаляций. В случае не достижения значимого снижения ОФВ1 проводится экстраполяция кривой, а в случае превышения значимого снижения ОФВ1 проводится интраполяция кривой.
В нашей работе расчет пороговых доз проводился в мкг гистамина по формуле:
(logD2-logDl)*(20-Rl)
ПД20 =antilog (logDl +--------------------------), где
( R2 - Rl )
Dl - предпоследняя кумулятивная доза гистамина, D2 - последняя кумулятивная доза гистамина,
R1 = % падения ОФВ1 после Dl, R2 = % падения ОФВ1 после D2. Приведенная формула позволяет производить расчеты пороговых доз гистамина как с учетом интраполяции, так и с учетом экстраполяции. Для расчета ПД10 в числителе второго множителя число 20 заменяется на число 10 соответственно.
Приложение 10
Таблица. Индивидуальная регистрационная карта (ИРК)
| Процедуры | Визит 0 Скрининг | Визит 1 (Исходный В1+30д.+/-3 д.) | Визит 2 (В2 + +30д.+/-3д.) | Визит 3 (В3 + +30д.+/-3д.) | Незапланированный визит |
| Информированное согласие | Х | ||||
| Рандомизация | Х | ||||
| История болезни | Х | ||||
| Сопутствующие препараты | Х | Х | Х | Х | |
| Клиническое обследование (основные физиологические показатели) | Х | Х | Х | Х | |
| ОАК, Иммунология | Х | ||||
| Тест с метахолином | Х | ||||
| Проба с физической нагрузкой | Х | ||||
| ФВД | Х | Х | Х | Х | |
| АСТ-тест | Х | Х | Х | Х | |
| Испытание прибора | Х | Х | |||
| Побочные эффекты | Х | Х | Х | Х | |
| Выводы для испытуемого | Х | ||||
| Выдача прибора Проверка соблюдения порядка использования прибора Возврат прибора | Х | Х |
Примечание: по этой же форме изготавливаются ИРК для последующих визитов.
| День | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | |
| Дата | ||||||||||||||||||||||||||||||||
| шкала дневных симптомов | ||||||||||||||||||||||||||||||||
| шкала ночных симптомов | ||||||||||||||||||||||||||||||||
| потребность в b2-агонистах | ||||||||||||||||||||||||||||||||
| ПСВ утро | ||||||||||||||||||||||||||||||||
| ПСВ вечер | ||||||||||||||||||||||||||||||||
| Сеанс воздействия утром | ||||||||||||||||||||||||||||||||
| Сеанс воздействия вечером | ||||||||||||||||||||||||||||||||
| Прием препаратов базисной терапии утром | ||||||||||||||||||||||||||||||||
| Прием препаратов базисной терапии вечером | ||||||||||||||||||||||||||||||||
| Шкала дневных симптомов: 0 – отсутствие симптомов в течение дня; 1 – единичный кратковременный эпизод в течение дня; 2 – два и более кратковременных эпизодов в течение дня; 3 – симптомы отмечаются большую часть дня, но не изменяют нормальную повседневную активность; 4 – симптомы отмечаются большую часть дня и влияют на повседневную активность; 5 – симптомы настолько тяжелы, что не позволяют посещать школу или заниматься повседневной деятельностью. | Шкала ночных симптомов: 0 – отсутствие симптомов в течение ночи или при утреннем пробуждении; 1 – отсутствие симптомов в течение ночи, но симптомы появляются при пробуждении утром в обычное время; 2 – отмечаются ночные симптомы, которые не приводят к пробуждению (пробуждение в обычное время); 3 – отмечаются ночные симптомы, приводящие к пробуждению (включая раннее вставание); 4 – отмечаются ночные симптомы, приводящие к бодрствованию большую часть ночи; 5 – симптомы настолько тяжелы, что не позволяют заснуть вообще. | |||||||||||||||||||||||||||||||
Реальная структура исследования.
Реально в исследовании приняли участие дети, родители которых (и дети старшей 12 лет), будучи проинформированы об исследовании, дали добровольное согласие на участие в работе и подписали соответствующий юридический документ. Всего в четырех городах в исследовании согласились участвовать 78 детей (их родителей), составивших две не одинаковые по объему возрастные группы: младшую (от 6 до 12 лет) и старшую (от 12 до 17 лет). Однако на протяжении исследования, по разным причинам организационного характера и в разное время выбыли 14 детей, и один ребенок выбыл из исследования по клиническим мотивам. В итоге, полноценную экспериментальную группу составили 63 пациента, из которых в младшую группу вошли 37 детей, а в старшую группу, соответственно, 26 детей. При этом московская группа детей состояла из 12 человек; томская - из 8; читинская – из 10 и астраханская – из 33 пациентов. Обе возрастные группы состояли из детей, страдающих БА разной степени тяжести. В старшей группе 11 детей имели тяжелую персистирующую форму БА, и у 15 диагностировалось среднетяжелое течение заболевания. В младшей группе тяжелое персистирующее течение БА имело место у 12 пациентов, а среднетяжелой формой БА страдали, соответственно, 25 человек. Ни объем общей выборки, ни объем каждой из охарактеризованных выше групп заранее не планировался. Реальное распределение пациентов по группам определилось случайным образом, и в каждом случае ограничивалось целым рядом факторов, свойственных специфике работы конкретных лечебных учреждений, силами которых проводилось исследование.
Ориентируясь на численность групп, в Томске применение аппарата «Астер» на фоне регулярного приема препаратов базисной терапии было ограничено тремя первыми месяцами наблюдения. В дальнейшем наблюдении за участниками исследования акцент был сделан на выявлении возможных (каких угодно) отклонений от обычного (по опыту прежних лет) течения ремиссии БА у каждого конкретного ребенка. В Москве, Астрахани и Чите аппараты «Астер» использовались на протяжении всего периода наблюдений. При этом московская группа детей получала препараты базисной терапии строго и регулярно на протяжении всего периода наблюдений. В Астрахани регулярность применения препаратов базисной терапии детьми, участвующими в исследовании, не ограничивалась никакими дополнительными условиями контроля. Читинским врачам было предложено, по их усмотрению (ориентируясь на состояние здоровья пациентов), ступенчато снижать дозировки препаратов базисной терапии по ходу проведения исследования.
Все дети, умеющие правильно пользоваться ингалятором, пикфлоуметром и адекватно оценивать своё состояние, были включены в исследование сразу или в течение ближайшего месяца после стационарного или амбулаторного лечения очередного обострения БА. На каждого пациента, включенного в исследование, заводилась регистрационная карта, в которую заносились данные начального обследования больного, проведенного по установленной форме и включавшего: оценку выраженности клинических симптомов заболевания, определение функции внешнего дыхания, пробу с физической нагрузкой, АСТ - тест.
В соответствии с тяжестью течения заболевания, каждому ребенку была назначена адекватная базисная терапия, как это предусмотрено стандартными схемами лечения бронхиальной астмы у детей. Одновременно каждому пациенту было предписано ежедневно в утренние (с 8 до 10) и вечерние (с 20 до 22) часы принимать сеансы воздействия микроволнового излучения от аппарата «Астер» длительностью по 7 - 10 минут (по рекомендациям лечащего врача). Для проведения таких сеансов аппарат «Астер» выдавали каждому пациенту в индивидуальное пользование. Ежедневные сеансы микроволнового воздействия на протяжении всего времени исследования соответствовали логике применения базисной терапии, нацеленной на создание постоянно действующего противовеса той патогенетической тенденции в организме людей, страдающих БА, которая в целом способствует развитию у них астматической симптоматики.