Полагают, что в настоящее время до 4,6% менингококков может быть частично устойчиво к пенициллинам, особенно это касается менингококков группы В. Механизм резистентности при этом связан с образованием бета-лактамаз либо модификацией II пенициллинсвязывающего белка (ПСБ-II). В случае резистентности АТБ выбора может быть левомицетин-сукцинат - 100 ед/кг в сутки, в/мыш, в/венно ч/з 6 часов. Сочетание пенициллина и левомицетина не зависимо от характера течения МИ не применяют.
Примерно 2,3% менингококков в разных странах мира являются левомицетинустойчивыми. В практике неоднократно наблюдались случаи, когда в связи с недостаточным клиническим эффектом левомицетин приходилось заменять на другой АТБ-препарат. Проблема резистентности менингококков к пенициллинам, напротив, с нашей точки зрения, носит пока сугубо теоретический характер.
Учитывая нередкую сложность дифференциальной диагностики МИ с клинически сходными процессами, вызванными пневмококками и палочкой H.influenzae typ b, все чаще АТБ-выбора при МИ становятся цефалоспорины III поколения. Используют цефотаксим либо цефтриаксон в дозах соответственно 200 мг/кг/сут в 4 введения и 100 мг/кг/сут в 2 введения парентерально.
Длительность АТБ-терапии менингококкемии - 10-14 дней (лечение проводят не менее 5 дней после нормализации температуры). При гнойном менингите существуют более четкие критерии отмены АТБ: после снижения плеоцитоза в СМЖ < 100 в 1 мкл, причем не менее 90% клеток должны быть лимфоцитами, а уровень белка – близок к норме либо с общей тенденцией к нормализации.
При гладком, неосложненном течении менингококкового менингита, раннем (первые 3 дня) начале эффективной этиотропной терапии возможна отмена АТБ на основании только клинических критериев. Главными из них являются: нормальная температура тела не менее 5 последних дней при полном исчезновении неврологической симптоматики. В любом случае продолжительность лечения 10 дней является минимальной.
Сульфаниламиды в терапии МИ в настоящее время не используют. В качестве исключения возможно применение возрастных доз бисептола в фазе долечивания менингококкового менингита при условии общего хорошего самочувствия, но не полного выполнения критериев отмены АТБ по данным исследования СМЖ.
Патогенетическая терапия генерализованных форм МИ - важнейший компонент лечения. К ней относится использование: средств дезинтоксикации (Рингер лактат, другие сбалансированные солевые кристаллоиды, физраствор, 5%-10% растворы глюкозы, 10% раствор альбумина, реополиглюкин), глюкокортикостероидов (1-2 мг/кг/сут в пересчете на преднизолон в 4 введения в равных дозах, длительность лечения 3-5 дней), а при менингококковом менингите еще и средств дегидратации (фуросемид 1-3 мг/кг/сут, диакарб, по показаниям маннитол).
Симптоматическая терапия особенностей не имеет.
Особо важным разделом терапии является лечение осложнений МИ.
Лечение инфекционно-токсического шока
1/ Подавление этиологического агента
АТБ-терапия при МИ, протекающей с признаками ИТШ, имеет особенности. Широко обсуждаемой, хотя и не доказанной в ходе многочисленных исследований, является угроза ухудшения состояния больного на фоне использования высоких доз бактерицидных АТБ вследствие дополнительного выброса эндотоксина при лизисе бактерий. Для исключения даже теоретической возможности такого неблагоприятного воздействия АТБ-терапия при ИТШ проводится по определенным правилам.
· АТБ-выбора являются цефтриаксон в дозе 100 мг/кг/сут в 2 введения либо меропенем 120 мг/кг/сут в 3 введения.
Указанные АТБ-препараты за счет преимущественного связывания с ПСБ-II вызывают гибель бактерий через образование сферопластов, не приводя к значительному эндотоксиновому выбросу. Превышение приведенных выше доз АТБ-средств независимо от тяжести МИ нецелесообразно;
· Первые (до выведения из состояния ИТШ) дозы АТБ-препаратов необходимо вводить путем повторных медленных в/венных инфузий - каждая в течение 1 (до 2-х) часов;
· В стационаре к моменту начала АТБ-терапии желательно достижение начальной стабилизации гемодинамики и обеспечение надежного венозного доступа. В то же время задержка этиотропного лечения более, чем на 1 час от поступления недопустима, т.к. на фоне быстрого роста биомассы возбудителя эндотоксинемия и явления ИТШ нарастают чрезвычайно быстро. Кроме того, в интенсивно формирующихся очагах некрозов, куда АТБ не могут проникнуть, до 13 часов после начала эффективной АТБ-терапии способны сохраняться и размножаться менингококки, следствием чего является дополнительный «эндотоксиновый удар» при реперфузии тканей;
При лечении ИТШ предпочтение следует отдавать оригинальным лекарственным препаратам.
2/ Восстановление эффективной гемодинамики
В основе ИТШ при МИ лежит нарушение сосудистой проницаемости. Наиболее эффективным лечебным мероприятием при данном состоянии является массивная инфузионная терапия. При этом следует придерживаться следующего алгоритма:
· Введение Рингер-лактата, других сбалансированных солевых кристаллоидов (Лактосол и др.), физраствора в дозе 20 мл/кг в течение 15-20 минут. Положительной реакцией на такую объемную нагрузку являются: ликвидация либо значительное уменьшение уровня гипотензии, нарастание диуреза, признаки восстановления периферического кровообращения – появление пульса на a.radialis, потепление конечностей.
В случае отсутствия явного положительного эффекта от первичной «объемной нагрузки» данный этап должен быть повторен, причем обязательно с использованием коллоидных растворов (гидроксиэтилкрахмал 6% или 10%). Общий объем жидкости за первый час терапии может достигать 60 мл/кг.
Первичная объемная нагрузка осуществляется в периферические вены (несколько), тратить время на постановку центрального катетера недопустимо.
После достижения первичных гемодинамических успехов инфузионную терапию продолжают, используя кристаллоиды (Рингер-лактат, другие сбалансированные солевые растворы, физраствор) и коллоиды (5-10% альбумин, свежезамороженная плазма, гидроксиэтилкрахмал 6% и 10% - Рефортан, Стабизол, Хаес-стерил). Ограниченно назначают 10% глюкозу с добавлением необходимых электролитов (применение при шоке растворов глюкозы в настоящее время считают нежелательным - последние, не удерживаясь в сосудистом русле, могут усиливать клеточный отек, углублять отек мозга). Свежезамороженная плазма необходима как источник факторов свертывания, поскольку на фоне реперфузии тканей нередко наблюдается быстрое прогрессирование ДВС-синдрома.
Данный этап терапии желательно осуществлять в центральный катетер, лучше поставленный в бедренную вену (возможность пережатия в случае развития кровотечения).
В ходе успешной инфузионной терапии необходимо добиться стойкой нормотонии, повышения ЦВД до уровня 6-8 см Н2О столба (в случае проведения ИВЛ - до 10-13 см Н2О столба). Для этого за первые 4-6 часов может быть дополнительно введено еще 120 мл/кг инфузионных растворов, а в первые 24 часа их общая доза иногда достигает 200 мл/кг.
Общая продолжительность инфузионной терапии при ИТШ не должна быть менее 72 часов. Раннее прекращение инфузий может привести к повторному шоку с плохим прогнозом. Низкие дозы дофамина 0,5-4 мкг/кг/мин улучшают почечный кровоток и рекомендуются для предупреждения развития ОПН. После восполнения ОЦК тем же целям служат повторные введения мочегонных.
Наличие гнойного менингита принципиально не влияет на указанную тактику, однако, после выхода больного из шока необходимо тщательное наблюдение с целью выявления ранних признаков отека мозга и проведения необходимой коррекции лечения. К угрожающим симптомам при этом относятся: появление некупируемой гипертермии, судороги, углубление расстройств сознания, парезы и параличи, нарушения ритма дыхания, выраженная брадикардия.
При превышении показателя ЦВД 14 см Н2О столба темп введения инфузионных растворов снижают и немедленно интенсифицируют кардиотоническую терапию.
· Менингококковый ИТШ всегда сопровождается угнетением функции сердечной мышцы вследствие появления в крови так называемых «myocardial depressant factors», к главным из которых относятся NO, TNF-α ИЛ-1β. В связи с этим инотропная поддержка - необходимый компонент терапии.
Наиболее предпочтительным лекарственным препаратом является добутамин, оказывающий одновременное положительное влияние на сердечную функцию и периферическую перфузию. При его введении снижается легочное сосудистое сопротивление.
Дозы добутамина составляют 3-8 (до 20) мкг/кг/мин, введение осуществляется с помощью шприцевого инфузионного насоса или капельно, при этом содержимое ампулы разводится на 5% р-ре глюкозы либо солевом кристаллоиде.
Может также использоваться дофамин: начальная доза 5 мкг/кг/мин, далее 7,5 мкг/кг/мин и 10 мкг/кг/мин. Препарат является периферическим вазоконстриктором, повышает легочное сосудистое сопротивление.
Время ожидания эффекта (в виде подъема АД, появления других положительных признаков восстановления гемодинамики) на каждую дозу кардиотоников составляет не более 10 минут.
В качестве средств, повышающих сократительную способность миокарда, применяют сердечные гликозиды: строфантин или коргликон в возрастных дозах.
· В случае отсутствия эффекта на объемную нагрузку и первичную кардиотоническую терапию необходимо (если это не сделано ранее):
- обеспечить центральный венозный доступ;
- интубировать больного и наладить ИВЛ;
- при возможности организовать измерение АД инвазивным способом;
- наладить контроль почасового диуреза;
А/ После достижения доз добутамина либо дофамина 10 мкг/кг/мин проводится дополнительное титрование норадреналина, начиная с 0,1 мкг/кг/мин. Приращение доз норадреналина (до 1-2 мкг/кг/мин, максимально – до 3,0 мкг/кг/мин) осуществляется на основании тех же принципов, что и кардиотоников. Данный препарат увеличивает АД без существенного ухудшения тканевой перфузии.