К сожалению. Чаще всего человек живет меньше. Чем ему определено исходя из физиологических особенностей и возможностей человеческого организма. Человеческую жизнь сокращают многие болезни.
По данным Всемирной Организации Здравоохранения:
От сердечно – сосудистых заболеваний в мире ежегодно умирают более 15 млн. человек.
О.А. Громова, В.Г. Ребров
РСЦ «Нейробиология» института микроэлементов, ЮНЕСКО, ФГУ НИИ Клинической фармакологии Росздрава, Москва
Сегодня онкологическая заболеваемость рассматривается как вариант патологического феноптоза. Перспектива здорового долголетия и профилактики рака показана научной программой «Геном человека». Пропорция значимости «онкологические полиморфизмы генома: онкогены внешней среды» составляет 6–8:92–94 %, т. е. гены, ответственные за развитие онкологии, являются теми мишенями, состояние которых меняют микронутриенты [2, 3, 5]. Несмотря на то что со времени открытия первого витамина прошло много лет, вокруг них по-прежнему кипят научные страсти. С одной стороны, витамины – это всего лишь незаменимые, эссенциальные микронутриенты, а с другой – мощные лекарственные средства (витамин С – лечение цинги, витамин В1 – лечение полинейропатии). В норме цианкобаламин и фолаты активируют нормальное деление и дифференцировку клеток. Опухолевые клетки недифференцированы или дедифференцированы, делятся неуправляемо и сверхактивно. Как же быть с витаминами и особенно с дополнительным назначением витаминов онкологическим больным? Как быть с обеспечением витаминами стареющего населения, попадающего в полосу риска в связи со злокачественными заболеваниями по возрасту?
Витамины поступают с пищей, которая сама по себе может содержать множество потенциальных канцерогенов и мутагенов (микотоксины, нитрозосоединения, пиролизидиновые алкалоиды, гетероциклические амины, фурокумарины, хинолиновые и хиноксалиновые производные, отдельные ароматические углеводороды), быть не сбалансированной по составу жиров, белков, углеводов, витаминов, микроэлементов [1]. Мутагенами и канцерогенами при определённых условиях могут быть пищевые добавки: бромат калия, хлорид олова, сорбиновая кислота, тиобендазол, формальдегид, нитрит натрия, бисульфит натрия, бутилгидрокситолуол (Е321), бутилгидроксианизол (Е320), пищевой зеленый, метаниловый желтый, оранжевый II, флоксин, пунцовый SX, пиколинат хрома и др.; неорганические соединения: двухвалентные катионы металлов (Mo, Hg, Cu, Mn, Cr, Ni, Co и др.), неорганические соединения Co, Cd, Hg, As, Cr+3, Cr6+, различные соединения Ni, двухвалентные соли Pb; ацетат, оксид, сульфид и хлорид цинка; четырёхвалентный V, некоторые соединения Se, Mo, Be, Al, Pl, Sb, Cu, Mn, Sn и др.; противопаразитарные, антимикробные, антивирусные и другие лекарственные препараты [1–3, 5, 22, 58]. Общим свойством большинства канцерогенов является их способность к метаболическому превращению в сильные электрофильные реагенты, активно взаимодействующие с нуклеофильными центрами генетического аппарата клетки [1]. Это является решающим в процессе повреждения клетки и её трансформации. Для возникновения опухоли необходима первичная «инициация» и повторное («промоуция») воздействие на клетку канцерогена и/или другого фактора, обладающего промоторным действием.
Витамины, как часть натурального природного окружения, стояли у истоков зарождения жизни. На это окружение ориентированы все системы гомеостаза, адаптационных механизмов и возрастного онтогенеза человека [3]. Витамины в химическом смысле – это органические, низкомолекулярные соединения, абсолютно необходимые для жизнедеятельности человека [4, 6, 36]. Они обладают ферментными и/или гормональными ролями, но не являются источником энергии, пластическим материалом. Они необходимы для всех аспектов жизнедеятельности организма и в том числе для противоопухолевого иммунитета. Витамины играют важную роль в обмене ксенобиотиков, формировании антиоксидантной защиты организма. В то же время в ряде случаев витамины либо не синтезируются, либо их синтез, образование активных форм в значительной мере подавлены, особенно у онкологических больных. И наконец, они могут просто поступать в организм с пищей в недостаточном количестве. Содержание витаминов в пищевых продуктах, как правило, не обеспечивает суточной потребности организма [6]. У онкологических больных витамины могут не усваиваться (рак желудка, сокращение площади всасывания при удалении участка тонкого кишечника, дисбактериоз, старение эпителиоцитов, рвота и т. д.). В связи с этим возникает необходимость в дополнительном обеспечении организма витаминами.
Интерес к теме «витамины и канцерогенез» возник в фокусе их потенциальной антиканцерогенности. В конце 1980-х гг. были получены данные об антиканцерогенном действии совокупности всех витаминов в физиологических дозах, а также данные о преимуществах зеленолистной диеты (эффект фолатов и клетчатки) для профилактики рака толстой кишки. Выражение «фолиевая противораковая диета» получило широкое распространение в мире [24]. В развитых странах отмечается увеличение длительности жизни и как следствие – рост опухолей в пожилом и старческом возрасте. В то же время именно у пожилых людей, имеющих максимальный процент онкологии, приём витаминов, селена, других биодобавок вырос в десятки раз. Применение микронутриентов проходит период систематизиции и доказательного анализа. Большинство исследователей отмечают слабую антиканцерогенность или нейтральность к опухолевому росту витаминов в физиологических дозах [19, 26, 35, 48, 49–57, 59, 69, 77, 90, 91]. В отдельных исследованиях показана безопасность у онкологических больных приёма и более высоких, нежели физиологические, доз витамина С [17, 29, 89], витамина В1 [60], его жирорастворимого деривата (бенфотиамина) [10], витамина В12 (для многих видов рака) [13, 71], никотинамида [39, 80] и др. Ещё больше всколыхнула общественное сознание конца ХХ века гипотеза дважды лауреата Нобелевской премии Лаймуса Поллинга о противораковом действии фармакологических доз – гипердоз (выше физиологических доз в 3–10 раз) и мегадоз (выше физиологических более чем в 10–100 раз) витамина С [30]. Экспериментальные и клинические исследования по витаминам активизировались. Стал изучаться дозозависимый антионкологический порог, естественные или природные изоформы витаминов и синтетические дериваты. Оказалось, что онкозащитное действие физиологических доз витаминов начинает действовать ещё внутриутробно: плацебо-контролируемое исследование [70] показало, что употребление матерьми витаминных комплексов на протяжении двух триместров (т. е. шести месяцев) уменьшает риск опухолей мозга у их потомства (отношение вероятности (OR) составило 0,7; 95 % доверительный интервал (CI) – 0.5, 0.9) с тенденцией снижения риска при длительном употреблении витаминов (тенденция р = 0,0007). Наибольшее снижение риска развития опухолей мозга в возрасте до 5 лет наблюдалось в группе детей, родившихся от матерей, принимавших витамины на протяжении всех трёх триместров (т. е. 9 месяцев) (OR = 0,5; CI = 0.3, 0.8). Этот эффект не изменялся в зависимости от гистологии опухоли. Очень важными являются доказательства безопасности лечения комплексами витаминов, включая витамины группы В, С, Е, D, кахексии при раке, отсутствие при этом активации метастазирования, улучшение общего состояния больных [66].
Выполнены актуальные исследования по отдельным видам витаминов и группам витаминов (витамины группы В). Для улучшения качества жизни онкологических больных очень важен витамин В1. Митохондрии – главные внутриклеточные органеллы, производящие молекулы АТФ. Тиамин и другие витамины группы В – это прежде всего коферменты важнейших ферментов, обеспечивающих функционирование клетки, особенно митохондрий [27, 28], ферментов, восстанавливающих энергетические ресурсы в ЦНС, печени, почках, сердечной мышце [45].
Раковые клетки обладают высоким энергетическим метаболизмом и уровнем гликолиза. Для своего роста они нуждаются в огромных количествах глюкозы, и хорошо известно, что избыток простых углеводов в питании – благоприятная среда для роста опухолей [35]. В настоящее время глобальное расширение глюкозотолерантности населения планеты, особенно в зрелом и пожилом возрасте, рассматривается как дополнительный фактор снижения противоопухолевого иммунитета. Избыток сахаров повышает потребность больного в тиамине и тиаминзависимых ферментах, в первую очередь в транскетолазе. Производство АТФ уменьшается по мере роста рака и ведёт к раковой кахексии, энергодефициту, зябкости. Многие экспериментально вызванные онкологические заболевания (например, рак грудной железы у крыс) с положительным результатом лечатся тиамином, а также рибофлавином, никотиновой кислотой, коферментом Q10 в составе комбинированной терапии. При этом тиамин именно улучшает соматическое состояние при раке и никак не промоутирует развитие опухоли и её метастазирование. Терапевтическое значение использования комбинации модулирующих энергию витаминов (В1, В2, РР), коэнзима Q10 имеет большую перспективу при раке молочных желёз [66].
Периферическая нейропатия – достаточно частое заболевание в пожилом возрасте; она развивается у больных диабетом, алкоголизмом, часто имеющих и опухоли [10]. Полинейропатия полиэтиологична; без метаболической витаминотерапии её течение прогредиентно и может быть неблагоприятным по прогнозу заболевания и жизни. В лечебной тактике раньше использовали большие дозы тиамина. В последние десятилетия используется более эффективный жирорастворимый и проницающий через липидный бислой клеточных мембран дериват витамина В1 – бенфотиамин. При полинейропатии оправданно также применение других нутриентов – витаминов пиридоксина, витамина Е, В12, фолатов, биотина, а также a-липоевой кислоты, глутатиона, ω-3 жирных кислот, препаратов Zn, Mg [42]. С профилактической целью предупреждение гиповитаминоза В1 по-прежнему осуществляется путём обогащения пищи физиологическими дозами тиамина (1,2–2,5 мг/сут, в зависимости от энерготрат) [6]. Потребности в поддержании энергетического баланса у больного с опухолью возрастают. Участие тиамина и бенфотиамина в метаболизме глюкозы эндотелиальной клетки, предотвращение преобразования глюкозы в сорбитол в конечном итоге ограничивает возможность развития характерных осложнений у больных диабетом, снижает глюкозотолерантность – обязательный спутник опухолей [12].
Тиамин обладает противоболевым эффектом у геронтологических больных с болевым синдромом различной этиологии, в т. ч. и онкологической; он дозозависим (нарастает от физиологических доз к фармакологическим) [41, 56]. Однако даже высокие дозы водорастворимого тиамина (250 мг/сут) были неэффективны и не повлияли на окислительное напряжение крови у больных с возрастной гипергликемией, находящихся на управляемом гемодиализе [53]. В чем же причина? Качество клеточных мембран и их проницаемость для микронутриентов – новая страница клинической фармакологии. При изучении возрастной фармакодинамики и кинетики витаминов очень важную роль играет фактор возрастного изменения пластичности мембран (снижение текучести, импрегнация в мембрану клеток патологических трансгенных жиров, обеднение или трасформация рецепторного сигнального аппарата и т. д.). Жирорастворимые аналоги витамина В1 – аллитиамины (от лат. Allium – чеснок) – М. Fujiwara обнаружил в 1954 г. в известных своими иммуномодулирующими свойствами растениях – чесноке, луке и луке-порее. Оказалось, что полученные жирорастворимые дериваты тиамина многократно лучше проникают через бислой липидов клеточных мембран. Приём жирорастворимых форм поднимает уровни витамина В1 в крови и тканях намного выше, чем растворимые в воде соли тиамина (тиамина бромид, тиамина хлорид) [32]. Биодоступность бенфотиамина составляет 600, фурсультиамина – около 300, а тиамин-дисульфида – менее 40 мг/ч/мл [38]. Бенфотиамин устойчив по отношению к тиаминазе, усиливает активность транскетолазы на 250 % (тиамин – менее 25 %) [10]. Среди жирорастворимых форм бенфотиамин имеет лучший клинико-фармакологический профиль: наибольшую биодоступность, способность проникать в клетку и наименьшую токсичность. По сравнению с тиамином токсичность бенфотиамина меньше в 15 раз [10]. Он активнее предотвращает макро- и микрокапиллярные эндотелиальные дисфункции [77]; он эффективнее тиамина при диабетической ретинопатии и нефропaтии, у больных с конечной стадией почечных заболеваний и при алкогольной нейропатии [10]. Бенфотиамин может противодействовать обусловленным диабетом эксайтотоксичным процессам в мозге через механизм, не связанный с тканевыми факторами, и не снижать активности выработки фактора некроза опухолей TNF-alpha (tumor necrosis factor-alpha) [90]. Известно, что в терминальной стадии онкологические больные жалуются на потерю мышечной ткани, в то время как бенфотиамин способствует постишемическому восстановлению мышечной ткани конечностей [34].
Витамины В6, В12 и фолиевая кислота
Эти витамины получили статус генозащитных витаминов. Витамин В12 содержит кобальт и цианогруппу, образующие координационный комплекс. Источниками витамина являются кишечная микрофлора, а также продукты животного происхождения (дрожжи, молоко, красное мясо, печень, почки, рыба и яичный желток). Фолат и холин, как известно, являются центральными донорами метила, требуемого для синтеза митохондриального белка. Именно эти витамины активно способствуют защите митохондриального генома. Сейчас проводится глубокое научное уточнение роли витаминов группы В в нейтрализации клеточного токсического эффекта ряда ксенобиотиков, ядов, а также молекулярных, клеточных и клинических последствий дефицита этих витаминов [28]. Распространённость дефицита витамина В12 увеличивается в пожилом возрасте из-за развития атрофии слизистой оболочки желудка, опухолей желудка и нарушения соответствующей ферментативной обработки пищи, необходимой для преобразования витамина В12 во всасываемую форму. При сочетанном дефиците витамина В12 и фолиевой кислоты, вследствие наличия нарушений метаболизма фолатов (врождённая мальабсорбция фолата, нестабильность метилентетрагидрофолатредуктазы, дефицит формиминотрансферазы), вероятность атеросклероза, венозного тромбоза и злокачественной патологии существенно возрастает [86], а для коррекции этих наследственно обусловленных нарушений иногда требуются более высокие дозы витамина В12, фолиевой кислоты, витамина В6 [26]. При этом дотация витамина В12 у пожилых особенно актуальна. В 2007 г. исследовательской группой M.S. Morris с соавт. сделано интересное наблюдение: у больных пожилого возраста часто отмечается пониженный уровень витамина В12 в крови в сочетании с уровнем фолиевой кислоты на верхней границе диапазона нормы [59]. Эффективная и безопасная доза витамина В12, приводящая к полной компенсации признаков дефицита для пожилых и старых людей, составляет от 500 мкг/сут до 1000 мкг per os [63]. Если диагноз дефицита витамина В12 подтверждён лабораторно, необходимо каждые два-три месяца проводить курсы витаминотерапии витамина В12 ежедневно в дозе до 1000 мкг [44]. K.A. Head (2006) и S. Martin (2007) призывают рассматривать высокий уровень гомоцистеина в крови в качестве фактического индикатора дефицита витамина В12 и фолиевой кислоты в организме и нового онкологического маркера [44, 58]. Поэтому дефицит витамина В12 должен подозреваться не только у всех лиц с болезнями кишечника (особенно при колоректальной аденоме), необъяснимой анемии, полинейропатии, у лиц со старческим слабоумием, включая болезнь Альцгеймера, но и при гипергомоцистеинемии [64].
Уровень цианкобаламина в крови в норме 180–900 пг/мл; при метастазированиии опухолей в печень он может быть повышен. При заболеваниях печени (острый и хронический гепатит, цирроз печени, печёночная кома) уровень витамина В12 может превышать норму в 30–40 раз, что связано с выходом депонированого цианкобаламина из разрушенных гепатоцитов. Этот уровень повышается за счёт нарастания концентрации в крови транспортного белка – транскобаламина, в то время как истинные запасы витамина В12 в печени истощаются. Организм онкологического больного по-прежнему нуждается в физиологических дозах витамина В12. Важно отметить, что две коферментные формы витамина В12: метилкобаламин и дезоксиаденозилкобаламин (кобамамид) – в основном заняты в переносе метильных одноуглеродных групп, т. е. в важнейшем процессе биохимического обезвреживания потенциальных проонкогенов – в процессе трансметилирования, в обмене белков и нуклеиновых кислот (синтез метионина, ацетата, дезоксирибонуклеотидов), в т. ч. в обезвреживании гомоцистеина, известного своими проонкологическими эффектами.
Известно, что метаболизм витамина В12 происходит очень медленно и при этом не образуются мутагенные продукты. По данным мета-анализа, проведённого J. Bleys с соавт. (2006), многолетнее комплексное применение биологически активных добавок к пище в виде комплексов витаминов группы В (В12, В6 и фолиевой кислоты) безопасно и не повышает риск атеросклероза даже в пожилой группе при длительном употреблении [16].
Также сам по себе в составе добавок к питанию или в виде препаратов витамин В12 нейтрален по отношению к раку простаты. Исследования у 27 111 финнов в возрасте 50–69 лет, из которых в 1270 случаях диагностировался рак простаты, показали, что более высокое пищевое потребление витамина В12 не защищает от возникновения рака простаты [35]. Как уже мы упоминали, в красном мясе и печени находится максимальное содержание витамина В12.
В то же время опубликованы многолетние эпидемиологические исследования, оценивающие роль питания и риск рака простаты. Красное мясо и печень достоверно повышают риск заболевания. Эти продукты концентрируют железо, насыщенные жиры и в том числе витамин В12. Детализация значимости ряда составляющих этих продуктов обнаружила «виновных» в промоутировании опухолей. Это твёрдые насыщенные жиры, при агрессивной термической обработке (жарение на растительных маслах, грилевание) – трансгенные жиры, алкоголь, железо в составе красного мяса [35]. В то же время само по себе применение витамина В12 и комплексов витаминов группы В (В6, фолиевая кислота и В12) у больных раком простаты оказалось нейтральным. Назначение витамина В12 больным раком простаты и имеющим установленный дефицит цианкобаламина в плазме крови улучшает соматическое состояние таких пациентов и не влияет на рост опухоли и её метастазирование, поэтому взаимоотношение между обеспеченностью витамином В12 и раком простаты требует дальнейший исследований, которые в настоящее время продолжаются [85]. Кроме того, для возникновения рака простаты достоверно установлен фактор низкой двигательной активности, воздействия повышенной температуры, алкоголя и курения. Свежие овощи, а также селен (в т. ч. в составе чеснока, водорослей, чёрного перца, лука, но не в составе свиного сала, креветок и сметаны) – важные факторы защиты [2, 35]. Исключение из питания красного мяса и твёрдых жиров, алкоголя, биологически активных добавок, содержащих железо, без лабораторно подтверждённой железодефицитной анемии – важная профилактическая и лечебная рекомендация для мужчин, страдающих аденомой простаты и имеющих высокий риск заболевания (возраст, наследственность, простатит).
Низкий уровень фолатов (недостаточное употребление в пищу свежих зелёнолистных растений) ассоциирован с высоким риском рака толстого кишечника и молочной железы. При высоком уровне потребления алкоголя риск суммируется. Анализ 195 случаев спорадического рака толстой кишки и 195 добровольцев-ровесников показал, что уровень фолата ниже у больных раком толстой кишки; величины витамина В12 не различались в основной и контрольной группах, т. е. в колоректальном карциногенезе большую роль играет пониженный метаболизм фолиевой кислоты [24]. Её адекватное потребление предохраняет и от рака молочной железы. Это подтверждено девятилетним наблюдением у 62 739 женщин в период менопаузы; из них в 1812 случаях развился рак молочной железы [52]. Часто это дополнительно ассоциировано с повышением уровня гомоцистеина.
Проведённые к текущему моменту иммунологические и биохимические исследования K. Schroecksnadel с соавт. (2007) показали, что дефицит фолиевой кислоты не только способствует реметелированию гомоцистеина – ранее доказанному фактору риска развития злокачественной опухоли (чем ниже концентрации в крови трёх водорастворимых витаминов – фолиевой кислоты, витамина В6 и витамина В12, тем выше уровень гомоцистеина в крови [8, 81]), но и свидетельствует о снижении общей Т-клеточной иммунной антионкологической защиты [75]. Повышенное потребление фолиевой кислоты, витаминов В6 и В12 снижает риск развития рака молочной железы. У 475 мексиканских женщин с раком молочной железы выявлено пониженное потребление этих витаминов, в то время как у 1391 женщины в возрасте 18–82 лет контрольной группы уровень потребления был адекватным. Результаты исследования признаны доказательными; они ещё раз подтвердили тот факт, что нормальное потребление фолиевой кислоты и витамина В12 уменьшает риск развития рака молочной железы [52].
F.F. Bolander (2006) в аналитическом обзоре «Витамины: не только для ферментов» показал эволюцию научных взглядов от традиционных и изначальных (трактующих витамины как коферменты, ускоряющие химические реакции) к новым, основанным на изучении биохимического маршрута витаминов с использованием новых технологий молекулярной биологии и физико-химической медицины [18]. Не только витамины A и D обладают дополнительными гормоноподобными свойствами. Это известно более 30 лет. Ещё четыре витамина: витамин К2, биотин, никотиновая кислота и пиридоксальфосфат – имеют гормональные роли. Витамин K2 вовлечён не только в карбоксилирование факторов коагуляции, но и является фактором транскрипции белков костной ткани. Биотин необходим для дифференцирования эпидермиса. Пиридоксаль фосфат (коферментная форма витамина B6), кроме декарбоксилирования и трансаминирования, может ингибировать ДНК полимеразы и несколько видов стероидных рецепторов. Эти качества витамина В6 используются для потенцирования химиотерапии рака. Никотиновая кислота не только конвертирует NAD+ в NADP+, которые используются как водородно/электронные транспортёры в окислительно-восстановительных реакциях, но и обладает сосудорасширяющим и антилиполитическим действием [18]. В течение десятилетий никотиновая кислота используется при лечении больных с дислипидемией, но молекулярные механизмы расшифрованы не были. Прилив крови (сосудистый эффект никотиновой кислоты, рассматриваемый по ситуации и как лечебный, и как побочный эффект терапии) связан с избыточным выбросом сосудорасширяющих простагландинов. Повышение восприимчивости опухолей щитовидной железы к лучевой терапии J131 под действием никотинамида объясняется способностью витамина увеличивать кровоток в щитовидной железе [80].
Никотинамид, коферментная форма амида никотиновой кислоты, является предшественником динуклеотида аденина никотинамида β-кофермента [NAD (+)] и играет существенную роль в повышении выживания клетки. F. Li с соавт. (2006) изучили возможности никотинамида как нового агента, способного модулировать клеточный метаболизм, пластичность, воспалительную функцию клетки и влиять на длительность её жизненного цикла. Предполагаетcя, что никотинамид можно с успехом использовать у больных пожилого возраста не только при ишемии мозга, болезни Паркинсона и Альцгеймера, но и при раке [54]. Установлено, что никотинамид увеличивает продолжительность жизни нормальных человеческих фибробластов. Клетки, обеспеченные никотинамидом, поддерживали высокий уровень митохондриального мембранного потенциала, но при этом отмечен пониженный уровень дыхания, супероксидного аниона, активных радикалов кислорода [48].
S. Sundravel с соавт. (2006) в эксперименте с привитым раком эндометриальной карциномы применение сочетания тамоксифена с никотиновой кислотой, рибофлавином, аскорбиновой кислотой уменьшало повышенную активность гликолитических ферментов в плазме крови и увеличивало – глюконеогенетических, приводя показатели к норме. Было высказано предположение, что никотиновая кислота, рибофлавин и аскорбиновая кислота могут использоваться в терапии при эндометриальной карциноме [78]. И действительно, годом позже V.G. Premkumar с соавт. (2007) показали, что лечение тамоксифеном больных раком лёгкого с метастазами, дополненное никотиновой кислотой, рибофлавином, коферментом Q10, способствовало уменьшению активности метастазирования опухоли по уровню карциноэмбрионального антигена и онкомаркеров (С15-3) [69]. Дополнение никотинамида способствовало более выраженному накоплению 5-фторурацила в метастазах колоректального рака [39].
Витамин С
Опухолевые клетки синтезируют значительное количество коллагеназ и стромелизина, а также активатора плазминогена, что способствует разрыхлению межклеточного матрикса, нарушению цитоархитектоники клеток и высвобождению их для метастазирования. Уникальная роль витамина С заключается в том, что он принимает участие в синтезе коллагена и, совместно с аминокислотой лизин, в образовании коллагеновых мостиков в соединительной ткани. Это позволяет целенаправленно использовать витамин С в период реабилитации после оперативных вмешательств на опухолях, в методиках замедления метастазирования, стимуляции ранозаживления и преодоления астенизации [31]. Не менее интересны исследования по профилактике возникновения опухолей витамином С. В жизнедеятельности клеток и организма в процессе возникновения и развития злокачественной опухоли преобладают процессы окисления. Поддержание pH ресурса желудочного сока, крови – ещё один вектор антиканцерогенного действия витамина С, биофлавоноидов и продуктов питания, их концентрирующих [2, 77]. В связи с этим активно развивается антиканцерогенная диетология, обеспечивающая поддержание pH желудочного сока, крови, мочи в диапазоне нормы. Профилактические возможности овощей и фруктов с повышенным содержанием витаминов С, Е, β-каротина в отношении злокачественной трансформации слизистой желудка исследованы M. Plummer с соавт. (2007) у 1980 человек под контролем гистологических исследований слизистой. Пациенты три года получали один из витаминов или плацебо. Витамины-антиоксиданты не влияли на малигнизацию слизистой оболочки желудка [67]. В другом исследовании изучено значение обеспеченности различными витаминами при раковом поражении почки (767 больных, 1534 – контроль). Не получено достоверной связи обеспеченности для ретинола, α-каротина, β-каротина, β-криптоксантина, лютеин-зеаксантина, витамина D, витамина В6, фолата, никотиновой кислоты. C. Bosetti с соавт. (2007) отмечен «выгодный» эффект для больных раком почки достаточной обеспеченности витаминами С и Е [19]. Сочетание аскорбиновой кислоты и трёхокиси мышьяка с дексаметазоном эффективно у больных с множественной миеломой [90].
Низкая обеспеченность витамином С, недостаточное потребление фруктов и овощей, богатых аскорбиновой кислотой и аскорбатами, способствует инфицированию Helicobacter pilori; и то и другое провоцирует рак желудка. Больным с атрофическим гастритом проводилась эрадикационная терапия амоксициллином и омепразолом в течение двух недель по поводу наличия в желудке Helicobacter pylori. В дальнейшем в течение 7,3 лет они получали препараты витамина C, E, селена, экстракт чеснока, дистиллированное масло чеснока. Повторные эндоскопии с биопсией показали, что эрадикация Helicobacter pylori способствовала значительному улучшению состояния слизистой оболочки желудка, однако последующая длительная витаминотерапия и препараты чеснока не влияли на частоту развития у больных рака желудка [92]. Если при разбивке по видам рака и видам витаминов удаётся обнаружить достоверную разницу в плане защиты от опухолей, то при рассмотрении всех опухолей и приёма комплексов всех витаминов достоверных связей не обнаружено. Напротив, при анализе G. Bjalakovic с соавт. (2007) 385 публикаций по данным 68 исследований у 232 606 участников в категории пожилых пациентов смертность от рака оказалась незначительно выше среди тех, кто длительно употреблял антиоксиданты (витамин Е, β-каротин, ретинол), а в 47 испытаниях у 180 938 участников антиоксиданты показали несколько более высокую достоверность по увеличению смертности. При этом длительный профилактический приём селена и витамина С имеет слабую корреляцию со снижением смертности и риском опухолей [14]. Исследователи не склонны рассматривать эти данные как «приговор антиоксидантам». Анализируемые больные имели хронические заболевания и низкий статус здоровья. Известно, что пожилые люди с хроническими заболеваниями в США, Европе, Китае значительно чаще употребляют биологически активные добавки с антиоксидантами, нежели здоровые. При этом чем тяжелее состояния больного, тем чаще он обращается к применению витаминов. Поэтому доказательной медицине ещё предстоит провести когортный анализ и сопоставить уровень состояния здоровья, смертности и приёма витаминов.
Исследовались разные комбинации витаминов и минералов с целью снижения смертности от рака лёгкого среди 29 584 здоровых китайцев (ретинол + цинк; рибофлавин + никотиновая кислота; аскорбиновая кислота + молибден; β-каротин + α-токоферол + Se). На протяжении испытательного срока (1986–1991) и через 10 лет (2001) были отмечены 147 смертных случев от рака лёгкого. Показано отсутствие различий в показателях смертности от рака лёгкого для любой из четырёх видов витаминно-минеральных добавок [47].
Пятилетнее исследование о влиянии аскорбиновой кислоты (50 мг и 500 мг) на риск ринита проведено в Японии. Витамин С, независимо от дозы, существено уменьшал частоту возникновения ринита и его проявлений, но не оказывал никакого воздействия на продолжительность болезни [73].
Вопрос об онкологической безопасности высокодозированных лекарственных форм витаминов был поднят исследованиями по β-каротину [36, 43, 62]. В конце прошлого века был установлен так называемый β-каротиновый парадокс: физиологические дозы β-каротина оказывали защитный эффект при раке бронхов и лёгких у курильщиков, высокие дозы каротина приводили к возрастанию встречаемости заболевания [37]. Достаточно убедительно установлено, что физиологическое потребление β-каротина значительно снижает процент первичных опухолей головы, шеи, лёгких и пищевода [11, 35], лейко- и эритроплакий, диспластических и метапластических изменений клеток [85]. Значительное снижение уровня ретинола, β-каротина и особенно ликопина обнаружено у детей, больных СПИДом, ассоциированным с угрозой злокачественного перерождения [81]. Многочисленными многоцентровыми плацебо-контролируемыми исследованиями показана роль каротина в подавлении экспрессии рецепторов к эпидермальному фактору роста (ЭФР), что приводит к индукции апоптоза в трансформированных под влиянием канцерогенеза клетках [36]. Бета-каротин защищает ДНК от повреждения и, кроме того, снижает экспрессию аномальной изоформы Р53 – цитомаркера рака. В эксперименте установлено, что β-каротин повышает экспрессию ключевого белка межклеточных контактов коннексина 43 (С43) мышиными фибробластами и предотвращает нарушение контактного торможения и малигнизацию эпителия. Бета-каротин подавляет пролиферацию только в основаниях кишечных крипт и не действует на верхушечные отделы энтероцитов, которые чаще подвергаются воздействию различными внешними канцерогенами [36].
Раннее плацебо-контролируемое исследование C.H. Hennekens с соавт. (1996) длительностью 12 лет у 22 тыс. человек свидетельствует, что длительное назначение физиологических доз β-каротина не оказывает ни благоприятного, ни вредного влияния на частоту возникновения злокачественных новообразований и сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин [43]. Однако избыточное потребление β-каротина рассматривается как вероятный риск возникновения рака лёгких у курильщиков (особенно у злостных курильщиков) и сердечно-сосудистых заболеваний не только у мужчин, но и у женщин [63]. Четырёхлетнее плацебо-контролируемое двойное слепое исследование (CARET, 2004) у 18 тыс. человек продемонстрировало, что длительное применение β-каротина в высоких дозах (30 мг/сут) в сочетании с мегадозами витамина А (ретинол; 25000 МЕ) не только не обеспечивает благоприятный эффект у лиц с повышенным риском рака лёгких (курильщики с потреблением сигарет от одной пачки в день на протяжении до 20 лет), но даже несколько увеличивает риск смерти от рака лёгких и от других причин, связанных с нарушением обмена веществ, особенно у женщин [37]. Доказана связь длительного применения фармакологических доз β-каротина, витамина Е, ретинола при раке лёгких у курильщиков и работающих с асбестом [23]. Причинным канцерогеном в этом случае считают образующиеся сложные соединения свободной фракции β-каротина с продуктами сгорания табачного дыма, асбеста [4, 6]. Повышенное потребление овощей и фруктов, в т. ч. содержащих все изоформы каротиноидов, включая β-каротин, наоборот, снижает смертность от рака лёгких [17]. Очевидно, что для разрешения этих противоречий исследования необходимо дополнить оценкой баланса микроэлементов (Se, Zn, Mn и др.). Анализ установленных антиканцерогенных эффектов физиологических доз β-каротина предполагает существование иммунофармакологических механизмов кумуляции и микросомальной биотрансформации β-каротина, позволяющих обеспечивать элиминацию канцерогенов через идентичные микросомальные пути утилизации. Вероятно, есть синергизм β-каротина и микроэлементов в элиминации значительно большего спектра канцерогенов. Индивидуальные отличия в биохимизме, иммунотропном действии β-каротина весьма варьируют [3]. Изучается роль других каротиноидов, экстрагированных из плазмы крови человека (ликопин, лютеин, зеаксантин, пре-β-криптоксантин, β-криптоксантин, α- и γ-каротин, полиеновые соединения) [36].
Ретиноиды
Ретиноиды это собирательный термин для соединений, входящих в семейство полиизопреноидных липидов, они включают витамин А (ретинол) и его различные естественные и синтетические аналоги. По механизму действия – это гормоны, которые активируют специфические ретинойнокислотные рецепторы (RAR-α, β, γ). Ретиноиды действуют на разных уровнях: они контролируют рост, дифференцировку, эмбриональное развитие, апоптоз клетки. Каждый ретиноид имеет свой фармакологический профиль, который определяет его перспективность в онкологии или дерматологии. Самый важный и изученный эндогенный ретиноид – ретиноевая кислота. Естественные ретиноиды (ретиноевая кислота, ретинол, некоторые метаболиты витамина А и др.) и их синтетические аналоги могут активно воздействовать на дифференцировку, быстрый рост и апоптоз злокачественных клеток, что определяет их роль в онкологии (лечение больных с промиелоцитарным лейкозом) и дерматологии. Исследования V.C. Njar с соавт. (2006) показали, что лечебный эффект ретиноевой кислоты ограничивается её мультифакторными ингибиторами, например цитохром P450-зависимыми-4-гидролазными ферментами (особенно CYP26s, ответственный за метаболизм ретиноевой кислоты) [61]. В 2007 г. двумя исследовательскими группами, Y. Jing с соавт. [46] и P. Fenaux [30], заявлено, что при лечении острого промиелоцитарного лейкоза ретиноевой кислотой с препаратами мышьяка можно достичь ремиссии [30]. Cинтезированы очередные аналоги ретинола – тамиберотин (Am80), высокоэффективный при псориазе, ревматоидном артрите [34], фенритидин – активатор апоптоза раковых клеток [40]. Недостатком всех синтетических ретиноидов является их токсичность и тератогенность [75]. Изучаются мегадозы витаминов А и его аналогов и повышенные дозы пиридоксина для лечения рака мочевого пузыря [22]. Напомним, что витамин А участвует в регуляции транспорта железа и меди из печени к органам-мишеням, а избыточное поступление Fe и Cu промоутирует свободнорадикальное окисление опухоли, особенно у пожилых [4, 36].
W.H. Xu с соавт. (2007) было установлено, что для профилактики рака эндометрия имеют значение пищевой ретинол, β-каротин, витамины C, E, пищевые волокна (инулины) [91].
Микронутриенты и их концентрированные формы (ретиноиды, полифенольные антиокислители (эпигаллокатехины, силимарин, изофлавон – генестин, куркумин, ликопен, β-каротин, витамин E и селен) весьма перспективны и уже используются в лечении рака кожи наряду с нестероидными противовоспалительными средствами, дифлюорометилорнитином, T4 эндонуклеазой V [86]. Ретиноиды и витамин А используются в терапии рака простаты; они действуют антипролиферативно, усиливая дифференцирование клеток, снижая индекс деления и потенцируя апоптоз [64].
Витамин D
Иммунотропные (и антиопухолевые) эффекты витамина D с гормональными эффектами [6] достаточно чётко прослеживаются и в эксперименте, и в клинике [7, 9, 25, 68]. Как и для ретиноидов, для витамина D доказано активное участие в регуляции иммуногенеза и клеточной пролиферации. Моноциты и лимфоциты производят рецепторный белок с молекулярным весом 50 кДа для витамина D3 с идентичной аминокислотной последовательностью, как и у кишечного рецепторного белка. Лимфоцитами также дополнительно синтезируется цитозольный рецепторный белок с молекулярной массой 80 кДа. Сигнал с этих рецепторных белков достигает NF-лВ-транскрипционного фактора, регулирующего дифференцировку и рост клеток от костномозговых стволовых предшественников до зрелых моноцитов лимфоцитов [58]. Витамин D3 потенцирует действие цитостатика в опухоль, пролонгирует терапевтический эффект и позволяeт минимизировать нагрузку базовым химиопрепаратом [65].
Активный метаболит витамина D3 – кальцитриол (1-α, 25-дигидроксивитамин D3) также обладает выраженным противоопухолевым эффектом in vitro и in vivo. Кальцитриол ингибирует рост и развитие раковых образований, используя различные механизмы. Так, ингибирование роста рака простаты витамином D3 осуществляется путём воздействия на белок 3 (IGFBP-3), на ферменты циклогеназу и дегидрогеназу и 15 простагландинов и ряд других факторов. S. Swami в 2007 г. на основании клинического опыта предложил дополнить применение препаратов простагландинов при лечении больных с раком простаты комбинацией кальцитриола и генистейна [79]. Оба препарата действуют антипролиферативно. Кальцитриол ингибирует путь простагландина PGE2 (потенциатора канцерогенеза) к раковой клетке тремя способами: уменьшая экспрессию циклооксигеназы 2 (COX-2); стимулируя активность 15-гидроксипростагландиндегидрогеназы (15-PGDH); снижая чувствительность рецепторов PGE2 и PGF-2a. Это приводит к уменьшению уровня биологически активного простагландина PGE2 и в конечном итоге к ингибированию роста раковых клеток опухоли простаты. Генистейн – один из главных компонентов сои, мощный ингибитор деятельности цитохрома CYP24, фермента, который регулирует метаболизм кальцитриола, увеличивая период его полужизни. В результате синергидный эффект с гинестином расширяет спектр применения кальцитриола [51].
Имеется противоопухолевая активность у синтезированного H. Maehr с соавт. (2007) деривата кальцитриола – эпимерика с двумя побочными цепочками в положении С-20-III – на модели рака толстой кишки [55]. Cтимулируемая кальцитриолом антипролиферативная продифференциация защищает и от других видов рака, например под его влиянием происходит подавление роста культуры клеток человеческой хориокарциномы [9]. На клетках сквамозной карциномы, человеческой крупноклетчатой карциномы лёгкого A549, на обычной карциноме, крысиной меланоме B16, лейкемии мыши WEHI-3, человеческом раке толстой кишки SW707 и на нормальных клетках обнаружен противораковый эффект и других дериватов витамина D (PRI-1906 и PRI-2191) [7, 25]. Полагают, что в условиях низкого содержания белка при онкологии продукция кальцитриола уменьшена из-за нарушенной активности системы цитохрома CYP27B1 [9].
С исследованиями по витамину D связано открытие фактора сезонности рака лёгких у жителей Норвегии [68]. Были выявлены содружественные сезонные колебания содержания кальцитриола в крови, снижение уровня витамина D3 в период недостаточной инсоляции и возникновения рака лёгкого. Максимальный уровень витамина D3 в сыворотке крови отмечается с июля по сентябрь. В соответствующий зимний период уровень витамина D3 снижается на 20–120 %. Предполагается прогнозировать зимний рост заболеваемости не только раком лёгкого, но и раком толстой кишки, простаты, молочной железы, Ходжкинской лимфомы. Результаты химиотерапии, оперативных вмешательств и прогноза жизни у больных с раком лёгких, толстой кишки, простаты лучше, если лечение осуществлено летом [68]. Становится очевидным необходимость проведения в зимний период профилактических антионкологических программ витаминизации у жителей Северных регионов, а также у всех испытывающих дефицит естественной освещённости. Для восстановления функции макрофагов и лимфоцитов при иммунодефиците, обусловленном D-дефицитом, достаточно приёма 400–450 МЕ витамина D3 в день в течение двух-трёх месяцев.
Метаболизм витамина D3 тесно связан с обменом элементов. В частности, Ca-связывающие белки, индуцируемые D3, связывают Cu, Zn, Co, Sr, Ba, Ni, Mn, Cd, Pb, Be. Хроническое недостаточное потребление Ca и витамина D – фактор риска рака толстого кишечника, рака лёгких, рака простаты, молочной железы, Ходжкинской лимфомы [36].
Нормальную ткань взрослого организма рассматривают как квазиравновесную динамическую гетерогенную по степени зрелости клеток систему, где происходит медленное увеличение доли зрелых клеток при постоянстве их общего количества [75]. Это постоянство регулируется уровнем экспрессии протоонкогенов и антипротоонкогенов, проапоптическими и антиапоптическими сигналами. Известно, что опухолевая ткань является ловушкой антиоксидантов (А, Е, С, каротиноидов). Антиоксидантная защита онкологического больного снижена на клеточном и субклеточном уровне [53]. Молекулярные механизмы канцерогенеза и регуляция клеточного деления во многом зависимы от состояния рецепторов плазматических мембран, функционирования рецепторных молекул в плазматических мембранах. Активация ведущих онкогенов (abl, erb B, ets, mos, myb, mys, raf, H-ras, sis и др.) – основа прогрессии любых опухолей. В настоящее время не получено убедительных доказательств активирующего действия витаминов ни на появление, ни на активацию этих сигналов. В многоэтапном процессе канцерогенеза наблюдается постепенное снижение вплоть до полной утраты активности генов-супрессоров опухолей (P53,1p, 1q, 3p, 5q, 10q, 11p, 13q, 17q, 18q, 22q и др.). Доказательств депрессивного действия витаминов на систему генов-супрессоров нет. Наоборот, накапливаются данные о стимуляции витаминами синтеза широко известного белка Р53 (витамин С, ретинол, окисленный и восстановленный глутатион) и т. д. По мере клональной экспансии опухоли нарастает генетическая нестабильность, возрастает амплификация аномальных mys-, ras-, mal-форм, что приводит к селекции определённых, в т. ч. и высокодифференцированных, популяций клеток. Например, чешуйчато-клеточная карцинома шеи содержит высокий уровень ретинол-связывающего белка (РСБ), который участвует в дифференцировке клеток. Дифференцировка опухоли и вступление её в терминальную стадию соответствует снижению экспрессии РСБ. Вопрос о необходимости ретинола больному с чешуйчато-клеточной карциномой шеи, раком молочной железы 1 типа и другими ретинол-зависимыми опухолями – риторический. Чем раньше будет назначен витамин А и его активные дериваты – тем лучше. То же можно адресовать и исследованиям, связанным с обеспеченностью витаминами D, С, К2, В1, В12, фолиевой кислотой.
Таким образом, исходя из данных литературы следует, что витамины обладают широкими фармакологическими и ограниченными противоопухолевыми свойствами. Для получения фармакологического эффекта витамины могут использоваться при многих заболеваниях в достаточно широком диапазоне доз. Мы не обнаружили научно обоснованных публикаций о возможности злокачественного перерождения клеток и тканей под влиянием витаминов. Причинно-следственная связь, доказывающая возможность стимуляции канцерогенеза и мутагенеза витаминами, в фундаментальных исследованиях отсутствует.