Бупренорфин (бупранал, эднок, темгезик, транстек и др.) является полусинтетическим производным алкалоида тебаина, обладающим мощным анальгетическим действием, сопоставимым с морфином. Как частичный опиоидный агонист, проявляет аналогичные морфину свойства, но отличается от морфина более длительным действием - в среднем 8 ч. Аналгезия может сопровождаться седацией, тошнотой (редко рвотой), головокружением, сухостью во рту, менее выраженными, чем у морфина запорами и нарушением мочеиспускания; у ослабленных пациентов возможна депрессия дыхания. При длительном применении физическая зависимость от бупренорфина менее выражена, чем у морфина и других опиоидных агонистов (симптомы абстиненции не имеют тяжелых проявлений). Бупренорфин отличается от морфина также наличием "потолка" анальгетического действия, т.е. после достижения определенной дозы (в среднем 3 мг/сут.) его анальгетический эффект перестает нарастать, что может ограничивать сроки эффективной терапии этим препаратом хронического болевого синдрома. Бупренорфин отличается от всех других опиоидных анальгетиков тем, что его центральные эффекты плохо купируются налоксоном, ввиду его прочной связи с рецепторами. В случае передозировки бупренорфина могут потребоваться повторные дозы налоксона, в несколько раз превышающие обычно применяемые (до 2-4 мг).
Для лечения сильной острой послеоперационной, посттравматической и другой боли бупренорфин назначают в дозах 0,3 мг внутримышечно или 0,2-0,4 мг сублингвально; для длительной терапии хронического болевого синдрома - в трансдермальной форме или сублингвальных таблеток в индивидуальной дозе от 0,6 мг/сут. до 3,0 мг/сут.
Бупренорфин представлен раствором для инъекций в ампулах 0,3 мг в 1 мл (отечественный препарат бупранал), а также сублингвальными таблетками 0,2 мг.
Транстек - недавно зарегистрированная в России трансдермальная форма бупренорфина, созданная по специальной технологии и представляющая собой накожный пластырь с бупренорфином, инкорпорированным в специальную матриксную основу. Бупренорфин, как и фентанил, обладает необходимыми для трансдермального введения физико-химическими свойствами, в частности, высокой липофильностью. При аппликации на кожу бупренорфин постепенно диффундирует из матрикса через все слои кожи, попадая в капиллярный, а затем в системный кровоток и оказывает свое анальгетическое действие. Препарат представлен в трех дозировках: 35, 52,5 и 70 мкг/ч., что соответствует количествам бупренорфина 0,8, 1,2 и 1,6 мг за 24 ч. Срок анальгетического действия апплицированного на кожу пластыря - 72 ч. Транстек эффективен при умеренной и сильной боли любого происхождения. Применяется для лечения хронической боли не только онкологического, но и неонкологического генеза, благодаря длительному действию, удобству терапии и низкому риску зависимости. Клиническая эффективность, как и других лекарственных форм бупренорфина, может лимитироваться свойством "потолка аналгезии", что может потребовать перехода на терапию морфина сульфатом или фентанилом трансдермальным. Транстек не предназначен для острой и эпизодической боли ввиду постепенного (в течение 1 суток) развития аналгезии и длительно продолжающегося действия. Терапия транстеком в большинстве случаев хорошо переносится пациентами, хотя могут возникать побочные эффекты, характерные для опиоидов (седация, головокружение, тошнота, иногда рвота); запоры при использовании транстека очень редки.
Фентанил - мощный опиоидный агонист, широко применяемый в составе общей анестезии в хирургии путем внутривенного введения 0,005% раствора. В умеренной анальгетической дозе (0,1-0,2 мг внутривенно) может вызвать депрессию дыхания, требующую проведения пациенту вспомогательной или искусственной вентиляции легких, которая осуществляется специалистом анестезиологом-реаниматологом. Инъекции фентанила не должны выполняться в неподготовленных условиях. Побочные эффекты фентанила могут проявляться также ригидностью мышц грудной клетки, шеи, брадикардией, гипотензией и другими симптомами, присущими сильным опиоидам.
Новым достижением является создание специальной трансдермальной терапевтической системы (ТТС) фентанила - Дюрогезик, предназначенной для длительной терапии хронической боли у онкологических больных. Дюрогезик представляет собой легкий пластиковый пластырь, содержащий депо фентанила в виде геля с гидроксиэтилцеллюлозой и спиртом. При аппликации пластыря на кожу пациента фентанил постепенно диффундирует через все слои кожи, поступая в системный кровоток и создавая длительную аналгезию: действие одного пластыря продолжается 72 ч. Количество высвобождаемого фентанила зависит от площади пластыря: 10 кв. см содержат 2,5 мг фентанила, высвобождаемого в дозе 25 мкг/ч. В зависимости от площади пластыря (10-40 кв. см) объем высвобождаемого фентанила может составлять 25, 50, 75 или 100 мкг/ч. Дюрогезик не применяется для лечения послеоперационной и другой острой боли из-за опасности депрессии дыхания, которая может наступить после устранения боли (активно стимулирующего фактора) на фоне продолжающегося всасывания фентанила в кровь.
Побочные эффекты фентанила трансдермального не отличаются от присущих другим опиоидам и могут проявляться седацией, тошнотой, рвотой, головокружением. В сравнении с вводимыми внутрь морфином и другими наркотическими анальгетиками дюрогезик реже приводит к запорам.
При назначении терапии дюрогезиком следует руководствоваться подробной инструкцией к препарату по расчету начальной дозы, правилам ее титрования с учетом предшествующей противоболевой терапии, тактики поддержания аналгезии (при необходимости с использованием дополнительного опиоида на этапе подбора анальгетической дозы дюрогезика) и коррекции побочных эффектов.
3.3. Антагонисты опиоидных анальгетиков
Антагонист всех опиоидных анальгетиков - налоксон, применяемый в случае выраженного центрального токсического действия опиоида при его передозировке (угнетение дыхания и сознания). Налоксон (0,2-0,4 мг внутривенно или внутримышечно) быстро устраняет опиоидную депрессию ЦНС. Он мало эффективен только при передозировке бупренорфина, отличающегося прочной связью с опиоидными рецепторами. При этом могут потребоваться повторные дозы антагониста.
В последние годы во многих странах мира показания к наркотическим анальгетикам - морфина сульфату, бупренорфину, фентанилу трансдермальному и др. расширяются.
Наркотики применяют не только у онкологических больных, но и при тяжелых неонкологических ХБС, не поддающихся терапии неопиоидными анальгетиками или при противопоказаниях к последним. Речь идет о не купируемой традиционными средствами тяжелой хронической боли в спине, суставах, при диабетической нейропатии, остеопорозе, орофациальном, разных висцеральных ХБС. Несмотря на высокую эффективность наркотической терапии при разных видах неонкологической боли, широкое ее внедрение нельзя признать оправданным как по медицинским, так и по социальным соображениям. Последствия длительного применения наркотиков известны: толерантность (и как следствие - постепенное нарастание дозы, обеспечивающей аналгезию), формирование физической и психической зависимости, изменение личности человека, его интеллектуальных функций. Вместе с тем врач обязан облегчить боль, "связанную с заболеванием или медицинским вмешательством всеми доступными средствами" (Законодательство РФ об охране здоровья граждан, 1993 г.), и при невозможности устранения боли и страданий пациента ненаркотическими средствами допустимо предложить больному временное назначение наркотика на период обострения заболевания, ассоциированного с болью, до стабилизации состояния с последующим переходом на соответствующую ненаркотическую терапию.
Следует подчеркнуть, что вопрос о вынужденном переходе на терапию наркотиками при неонкологическом ХБС встает в связи с неполноценностью этиологической профилактики и терапии вышеуказанных хронических заболеваний, сопровождающихся болью. Лучшим способом является своевременное начало фармакологической модуляции течения болезни (например, раннее начало применения препаратов, стабилизирующих структуру суставного хряща при остеоартритах, а при других заболеваниях - проведение другой этиологической профилактики и терапии).
Общие рекомендации по оптимизации ведения больных с неонкологическими хроническими болевыми синдромами состоят в следующем:
- раннее назначение этиологической профилактики и терапии заболеваний, ассоциированных с болью, соответствующими средствами, известными врачам разного профиля;
- назначение пациенту неопиоидного анальгетика при появлении первых признаков боли; на этом этапе выбор осуществляется из препаратов парацетамола (средство первого выбора согласно рекомендациям ВОЗ и тактике, используемой во многих странах мира), НПВП и метамизола (анальгина) - в соответствии с индивидуальными показаниями и противопоказаниями;
- при неэффективности неопиоидных анальгетиков их следует дополнить ненаркотическим опиоидом в неинвазивной форме (трамал) или использовать готовые препараты, представленные комбинацией парацетамола с трамалом (залдиар) или с микродозами кодеина и кофеином (солпадеин);
- использовать по показаниям адъювантные средства, способствующие снижению интенсивности боли, повышению эффекта опиоидных и неопиоидных анальгетиков, коррекции нарушенного психоэмоционального состояния больного, усугубляющего течение ХБС (см. "Адъювантные и симптоматические средства");