При атеросклерозе коронарных артерий (стр. 4 из 8)
В настоящее время наличие дисфункции эндотелия и изменения сосудистой реактивности при бронхиальной астме доказано как пробой с реактивной гиперемией [Ребров А.П., Кароли Н.А., Мешковская О.В., 2002], так и снижением периферической СР к ВАВ ацетилхолину [Vasina E.J., Menshutina M.A., Trofimov V.I. и др., 2005]. Что же касается генетических аспектов БА, то данные литературы противоречивы: так, в чешской популяции не было обнаружено ассоциаций eNOS 4a/4b полиморфизма с атопической бронхиальной астмой, однако исследователи предположили, что eNOS 4a/4b полиморфизм может модифицировать течение данного заболевания [Holla L.I., Buckova D., Kuhrova V. et al., 2002]. Полученные данные больше согласуются с результатами Ricciardolo F.L.M., Sterk P.J., Gaston B. (2004), сделавшими вывод о наличии ассоциации полиморфных вариантов гена эндотелиальной NO-синтазы с развитием бронхиальной астмы.
Не вызывает сомнений патогенетическая роль нарушений синтеза оксида азота и в формировании гастроэзофагальной рефлюксной болезни [Falk G.W., 1999]. Среди физиологических функций оксида азота в отношении пищеварительной системы наиболее важными являются: обеспечение моторной функции желудочно-кишечного тракта, а также регуляция поступления желчи в кишечник [Журавлева И.А., Мелентьев И.А., Виноградов Н.А., 1997; Konturek S., Konturek P., 1995] и защита слизистой желудка [С.Ф. Усик, М.А. Осадчук, А.В. Калинин, 2006]. Поэтому выявленная в работе ассоциация аллели а 4a/4b полиморфизма гена eNOS с частой встречаемостью гастроэзофагеальной рефлюксной болезни может быть сопряжена с нарушением синтеза оксида азота в желудочно-кишечном тракте.
Имеются данные и о вовлечении эндотелиальной NO-синтазы в патогенетический процесс при хронических гепатитах, что проявляется в наличии прямой связи экспрессии eNOS со степенью воспалительной активности и фиброза [He J, Xin S, Zhao J., 2001]. Возможно, при хроническом гепатите значимы не только эти патологические эффекты eNOS, но и генетически детерминированные свойства этого фермента, о чем косвенно свидетельствует обнаруженная ассоциация полиморфизма 4a/4а гена eNOS с хроническим гепатитом. По мнению некоторых авторов, HCV-серопозитивность может рассматриваться даже как один из самостоятельных факторов риска развития и прогрессирования ИБС [Vassale C., Masini S., Bianchi F. et al., 2004].
Предполагается, что изменения в гене эндотелиальной NO-синтазы влияют на риск развития сахарного диабета и нарушенной толерантности к глюкозе, а также на уровни расхода энергии в организме [Franks P.W., Luan J., Barroso I. et al., 2005]. Вероятнее всего, это связано с активацией ПОЛ и уменьшением биологической доступности оксида азота [Guzik T.J., Mussa S., 2002; Bauersachs J., Schaefer A., 2005].
Таким образом, обнаруженные в работе связи eNOS 4a/4b полиморфизма с рядом сопутствующих инфаркту миокарда заболеваний внутренних органов могут быть обусловлены влиянием аллели 4а на формирование целой группы болезней терапевтического профиля, ассоциированных с нарушениями продукции в эндотелии оксида азота.
Анализируя частоту осложнений ОИМ, мы не выявили достоверных различий между подгруппами 4а/4b полиморфизма по частоте нарушений ритма и проводимости, отека легких, кардиогенного шока, аневризмы сердца. Однако ранняя постинфарктная стенокардия возникала чаще у больных с наличием аллели 4a по сравнению с пациентами генотипа 4b/4b (5 случаев (22,7%) и 3 случая (5,1%), c² = 5,604, р = 0,031. Причем эта ассоциация не зависела от влияния проводимой медикаментозной терапии, но зависела от наличия у больных инфарктом миокарда в качестве коморбидного заболевания бронхиальной астмы.
Ранее были получены данные об ассоциации аллели а интрона 4 с многососудистым поражением коронарного русла [Rao S., Austin H., Davidoff M.N. et al., 2005] и с коронароспазмом [Kaneda H., Taguchi J., Kuwada Y. et al., 2006], играющими важную роль в патогенезе ранней постинфарктной стенокардии. Наличие бронхиальной астмы, возможно, усугубляет дисфункцию эндотелия коронарных артерий.
Распределение больных инфарктом миокарда по eNOS Glu298Asp полиморфизму было следующим: генотип Asp/Asp – 6 пациентов (7,5%), Glu/Asp – 35 пациентов (43,8%), Glu/Glu – 39 человек (48,8%). Не обнаружено достоверных различий по встречаемости сопутствующих заболеваний и осложнений инфаркта миокарда в зависимости от полиморфизма гена эндотелиальной NO-синтазы в результате мутации в положении 298 белковой последовательности. Ранее в исследовании Cai H., Wilcken D. E. L., Wang X. L. (1999) также не было получено достоверной разницы у мужчин и женщин, у больных с ИМ и без него; мутация Glu298Asp не была также ассоциирована со степенью стенозов коронарных артерий.
2. Ассоциации показателей липидного обмена, вариантов полиморфизма гена эндотелиальной NO-синтазы 4а/4b и Glu298Asp и некоторых клинических показателей с сосудистой реактивностью к вазоактивным веществам у пациентов с коронарным атеросклерозом и ишемической болезнью сердца. Ассоциации между сосудистой реактивностью к ВАВ и клиническими показателями представлены на рисунке 4.
.
Рисунок 4. Корреляционные связи сосудистой реактивности к вазоактивным веществам с клиническими показателями у больных с коронарным атеросклерозом и ишемической болезнью сердца
Выявлена прямая ассоциация между сосудистыми реакциями на эндотелий-зависимые вазоактивные вещества - гистамин и ацетилхолин Сосудистая реактивность к гистамину была обратно связана с курением. Компоненты сигаретного дыма могут ингибировать эндотелиальную NO-синтазу, уменьшать биоактивность оксида азота и, в результате, - снижать эндотелий-зависимую СР микрососудистого русла к вазодилататорам [Heitzer T., Just H., Munzel T., 1996; Mayhan W.G., Patel K.P., 1997; Barua R.S., Ambrose J.A., Eales-Reynolds L.J. et al., 2001]. Считается, что именно токсическое влияние на стенку сосуда в основном и определяет снижение эндотелий-зависимой вазодилатации задолго до формирования атером [Celermajer D.S., Sorensen K.E., Georgakopoulos D., et al., 1993], и, вероятно, выявленная нами обратная связь сосудистой реактивности к гистамину с курением у пациентов с коронарным атеросклерозом и ИБС является результатом этого влияния.
СР к ацетилхолину у пациентов с коронарным атеросклерозом и ИБС оказалась обратно связанной с артериальной гипертонией. Ранее было продемонстрировано, что при артериальной гипертонии снижается СР к ацетилхолину на уровне крупных сосудов [Panza J.A.,1997]. Снижение сосудистой реактивности на уровне микроциркуляции к другому вазодилататору гистамину было ранее обнаружено у больных АГ [Николаев К.Ю., Николаева А.А., Дашевская А.А. и др., 1998]. В нашей работе не выявлено ассоциаций СР к гистамину с АГ у больных с клиническими проявлениями коронарного атеросклероза. Вероятно, это связано с тем, что при клинических проявлениях коронарного атеросклероза сосудистая реактивность к гистамину настолько снижена (низкий уровень микроциркуляторной СРГ при ИБС продемонстрирован в исследовании Гичевой И.М. (2006)), что артериальная гипертензия существенно не влияет на микрососудистую реактивность к этому вазодилататору.
Сосудистая реактивность к адреналину была прямо ассоциирована с ХС ЛПВП и обратно - с окружностью талии и с эхокардиографическими параметрами - размерами МЖП и ПС, а также с наличием ГЛЖ ПС.
При дальнейшем анализе были определены параметры низкой сосудистой реактивности к изучаемым вазоактивным веществам. Характеристика нижних квартилей сосудистой реактивности к вазоактивным веществам у пациентов с коронарным атеросклерозом и ИБС следующая: для СРГ- 8,24 перф. ед., для СРАц- 11,96 перф. ед., для СРА- -1,08 перф. ед.
В дальнейшем значения СР не более указанных выше величин рассматривались как низкие показатели сосудистой реактивности к данным вазоактивным веществам. Получены следующие результаты:
А. Низкая сосудистая реактивности к гистамину у данной группы больных ассоциирована с индексом Кетле не менее 30 кг/м², перенесенной коронарной ангиопластикой, а наиболее значимо – с перенесенным Q-позитивным инфарктом миокарда (рис.5).
Рисунок 5. Связи низкой сосудистой реактивности к гистамину с клиническими показателями у пациентов с коронарным атеросклерозом и ИБС
Возможно, эта ассоциация объясняется тем, что низкая СРГ может быть связана с высоким уровнем занятости Н1-рецепторов на фоне гипергистаминемии [Johansson B., 1974]. А в ряде исследований обнаружено, что повышение показателей гистамина крови у больных коронарным атеросклерозом прямо связано с возникновением острых коронарных событий и является существенным фактором риска их появления [Clejan S. et al., 2002; Sasaguri Y., Tanimoto A., 2004]. Кроме того, в предыдущих исследованиях продемонстрировано, что уровень СРГ не более 10,9 перф. ед. ассоциирован с очень высоким риском развития 10-летних фатальных событий у больных с ИБС, а также с атеросклерозом сонных артерий [Гичева И.М., 2006].