Получено, что оптимальным значением по чувствительности и специфичности в отношении наличия кальциноза коронарных артерий является показатель сосудистой реактивности к ацетилхолину не более 19,16 перф. ед. Данный показатель ассоциирован с наличием кальциноза коронарных артерий (c² = 13,094, р < 0,001).
Полученные данные согласуются с результатами исследования Heitzer T., Shlinzig T., Krohn K. et al., 2001, обнаруживших при 4,5-летнем наблюдении за 281 больным атеросклерозом коронарных артерий связь низкой СР к ацетилхолину с высоким риском сердечно-сосудистых событий. Авторы этого исследования сделали вывод, что высокий риск сердечно-сосудистых событий при коронарном атеросклерозе обусловлен дисфункцией эндотелия и оксидативным стрессом. В исследовании Гичевой И.М. (2006), показано, что при величине СРАц 18,42 перф. ед. отмечаются оптимальные показатели чувствительности и специфичности в отношении высокого 10-летнего риска фатальных событий у больных атеросклерозом сонных артерий.
Следующий этап анализа состоял в оценке факторов, наиболее ассоциированных с коронарным кальцинозом. Для этого была использована бинарная логистическая регрессия (таб. 6). На заключительном этапе анализа в уравнении модели использовались только переменные «низкий ХС ЛПВП», «возрастной ФР», а также «СРАц не более 19,16 перф. ед.)», в то время как другие переменные «мужской пол», «артериальная гипертония», и «курение» не были включены в уравнение модели.
Таблица 6
Уровни значимости переменных, включенных в уравнение модели бинарной логистической регрессии для оценки значимости ассоциаций с коронарным кальцинозом
(результаты заключительного этапа анализа)
| Показатели | Модельное логарифмическое правдоподобие | Изменение в - 2 логарифмическом правдоподобии | р |
| ХС ЛПВП менее 1,03 ммоль/л | -32,313 | 6,312 | 0,012 |
| возраст мужчин > 45 и возраст женщин > 55 лет | -32,367 | 6,419 | 0,011 |
| СРАц не более 19,16 перф. ед. | -33,990 | 9,666 | 0,002 |
Таким образом, наиболее связанными с кальцинозом коронарных артерий факторами, по нашим данным, являются СР к ацетилхолину не более 19,16 перф. ед., возрастной фактор риска и низкий уровень ХС ЛПВП.
Для дальнейшего анализа все пациенты с кальцинозом коронарных артерий в зависимости от его выраженности были разделены на четыре подгруппы согласно классификации Calcium Score, Mayo Clinic, 1999 [Rumberger J.A., Brundage B.H., Rader D.J. et al., 1999]. Было установлено, что как минимальный (11 чел.), слабовыраженный (19 чел.), так и умеренный (10 чел.) и выраженный коронарный кальциноз (7 чел.), независимо от клинических особенностей и проводимой медикаментозной терапии, обратно связан с сосудистой реактивностью к ацетилхолину.
Обнаружено, что при слабовыраженном, умеренном и выраженном коронарном кальцинозе была снижена сосудистая реактивность к ацетилхолину (таб.7).
Таблица 7
Сосудистая реактивность к ацетилхолину при различной выраженности кальциноза коронарных артерий
| СРАц (перф.ед.)
| Коронарный кальциноз | ||||
| нет | минимальный | слабовыраженный | умеренный | выраженный | |
| 21,81±1,50 | 17,44±2,35 | 16,78±1,10* | 12,22±1,36** | 15,44±1,44*** | |
Примечание: сопоставление с пациентами без коронарного кальциноза * р=0,010, ** р<0,001, *** р=0,006;
Ввиду того, что среди пациентов с минимальным коронарным кальцинозом чаще, чем среди больных без кальциноза встречалась ИБС (р = 0,033), и они чаще принимали амлодипин (р = 0,033), эти переменные были введены в частный (парциальный) корреляционный анализ для оценки их влияния на ассоциации минимального коронарного атеросклероза с сосудистой реактивностью. По результатам этого анализа выявлено, что с наличием минимального коронарного атеросклероза обратно связана сосудистая реактивность к ацетилхолину (r=-0,423, p=0,020).
Полученные результаты свидетельствуют о том, что любая выраженность атеросклеротического процесса в коронарных артериях сопряжена с существенным нарушением функции эндотелия на микроциркуляторном уровне. Это подтверждает положение о том, что дисфункция эндотелия является ранним маркером атерогенеза и может возникать задолго до того, как структурные изменения сосудистой стенки верифицируются ангиографическими и ультразвуковыми методами исследования [Davignon J., Ganz P., 2004]. Несмотря на то, что главной мишенью атеросклеротического процесса являются крупные и средние артерии мышечного типа, существуют сведения о нарушениях функционирования эндотелиальных клеток при атеросклерозе на различных сосудистых уровнях, в том числе и на микроциркуляторном [Chen C.H., Henry P.D., 1997].
Выраженность же кальциноза коронарных артерий, независимо от клинических характеристик и особенностей медикаментозной терапии, по полученным данным, обратно ассоциирована с сосудистой реактивностью к адреналину (r = -0,423, p = 0,008).
Наконец, подгруппы больных без коронарного кальциноза с наличием и отсутствием наследственной отягощенности по ранней ИБС были сопоставлены по показателям СР к ВАВ (таблица 8).
Таблица 8
Влияние наследственной отягощенности по ранней ИБС на СР к вазоактивным веществам у пациентов без коронарного кальциноза
| Показатели | Подгруппа лиц с наследственной отягощенностью по ранней ИБС (n = 8) | Подгруппа лиц без наследст-венной отяго- щенности по ранней ИБС (n = 13) | р |
| Исходный кровоток (перф.ед.) | 4,77 ± 0,46 | 3,71 ± 0,29 | 0,052 |
| ПМ NaCl (перф.ед.) | 9,36 ± 1,09 | 7,61 ± 0,79 | 0,202 |
| ПМГ (перф.ед.) | 22,55 ± 1,86 | 21,69 ± 1,78 | 0,751 |
| ПМАц (перф.ед.) | 25,51 ± 3,07 | 25,99 ± 1,98 | 0,892 |
| ПМА (перф.ед.) | 2,12 ± 0,44 | 2,48 ± 0,44 | 0,522 |
| СРГ (перф.ед.) | 17,91 ± 1,73 | 18,31±1,70 | 0,880 |
| СРАц (перф.ед.) | 20,69 ± 2,68 | 22,50 ± 1,85 | 0,573 |
| СРА (перф.ед.) | -3,44 ± 0,48 | -1,00 ± 0,23 | 0,001 |
Выявлено, что наследственная отягощенность по ранней ИБС при отсутствии кальциноза коронарных артерий прямо связана с сосудистой реактивностью к адреналину. При проведении корреляционного анализа по Спирмену обнаружена прямая связь между наследственной отягощенностью по ранней ИБС и сосудистой реактивностью к адреналину (r = 0,793, p = 0,0002).
Одним из возможных механизмов снижения СР к адреналину при коронарном атеросклерозе может быть уменьшение выделения эндогенных катехоламинов [Wilson T.E., Monahan K.D., Short D.S. et al., 2004]. Кроме этого, при гиперхолестеринемии чувствительность a1-адренорецепторов на уровне гладкомышечных клеток может снижаться и обуславливать нарушения сосудистой реактивности [Fujiwara T., Chiba S., 1993]. При этом экспериментально обнаружено, что на начальных этапах атерогенеза, до появления атеросклеротических бляшек, сосудистая реактивность к селективным и неселективным агонистам a—адренорецепторов существенно возрастает [Du Z.Y., Woodman O.L., 1992]. Таким образом, возможно, что наследственная отягощенность по ранней ИБС реализуется на ранних этапах атерогенеза повышением микроциркуляторной сосудистой реактивности к агонистам a—адренорецепторов и, в частности, к адреналину. По мере формирования атеросклеротических бляшек отмечается нормализация сосудистой реактивности к катехоламинам [Heistad D.D., Armstrong M.L., Marcus M.L. et al., 1984], а на стадии клинических выраженного коронарного атеросклероза, согласно полученным результатам, наблюдается снижение уровня сосудистых реакций микроциркуляторного русла на адреналин.
ВЫВОДЫ
1. Полиморфизм 4а/4b гена эндотелиальной NO-синтазы влияет на течение, клинические характеристики острого инфаркта миокарда и наличие коморбидной патологии: ранняя постинфарктная стенокардия возникает чаще при носительстве аллели 4a по сравнению с генотипом 4b/4b (р = 0,031), аллель 4а обратно связана с холестерином липопротеинов высокой плотности (p = 0,019), при генотипе 4a/4a чаще, чем при 4b/4b встречается бронхиальная астма (р = 0,048), и хронический гепатит (р = 0,048), при наличии аллели 4а чаще обнаруживается гастро-эзофагеальная рефлюксная болезнь (р = 0,013), а при генотипе 4a/4b чаще, чем при генотипе 4b/4b, встречается сахарный диабет 2 типа (р = 0,018).
2. У пациентов с коронарным атеросклерозом и ишемической болезнью сердца выявлены обратные ассоциации сосудистой реактивности к гистамину с курением (р = 0,031), к ацетилхолину – с артериальной гипертонией (p = 0,035), к адреналину – с окружностью талии (p = 0,044) и прямые ассоциации сосудистой реактивности к адреналину с уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности (p = 0,004) и с наличием гипертрофии левого желудочка по эхокардиографическому показателю полусуммы толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки (p = 0,030); не выявлено связей сосудистой реактивности с коморбидной патологией, а также не обнаружено влияния 4a/4b и Glu298Asp полиморфизма эндотелиальной NO-синтазы на сосудистую реактивность.
3. У пациентов с коронарным атеросклерозом и ишемической болезнью сердца наиболее значимо прямо связаны с низкой сосудистой реактивностью к гистамину наличие ранее перенесенного Q-позитивного инфаркта миокарда (р = 0,010), с низкой сосудистой реактивностью к ацетилхолину –окружность талии (р = 0,007); а с низкой сосудистой реактивностью к адреналину - гипертрофия левого желудочка по эхокардиографическому показателю полусуммы толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки ( р = 0,010) и женский пол ( р = 0,024).