У цей час по Русі котилася руйнівна хвиля монголо-татарської навали. У грудні 1240 р. хан Батий з великим військом перейшов Дніпро і взяв в облогу Київ. Кияни більше тижня билися за своє місто, але врешті-решт воно було взяте і зруйноване. Після Києва орди Батия посунули, піддаючи розоренню міста і села Галицько-Волинського князівства, на захід, розгромили армію союзних військ у Чехії, одержали перемогу над військом угорського короля Бели IV і вийшли до берегів Адріатики. Однак, маючи в тилу розорену, але нескорену Русь, завойовники були змушені у 1242 р. повернутись.
Монголо-татарська загроза примусила Інокентія IV включити питання про захист від загарбників у порядок денний Першого Ліонського Собору Римської церкви, скликаного 24 липня 1245 р. За кілька тижнів до початку собору папа відправив в Орду посольство на чолі з досвідченим дипломатом Джованні Паоло дель Карпіні. Йому доручалося передати великому ханові пропозицію: прийняти католицьку віру та встановити мирні стосунки з католицькими державами Західної Європи. Але перед цим посольство мало зустрітися з князями і представниками церковної ієрархії на Русі і переконати їх у необхідності єднання з Римською церквою. У лютому 1246 р. князь Данило Романович вступив у переговори з папою Інокентієм IV про організацію хрестового походу проти монголо-татарських полчищ разом з європейськими державами, за умови підпорядкування місцевих єпархій римській юрисдикції.
Тяжке становище, в якому перебувала Галицько-Волинська Русь, коли на неї з одного боку тиснули татари, а з другого — польсько-угорські феодали, привело князя Данила Романовича до думки прийняти пропозицію папи римського про спільні дії. Папа Інокентій IV, скориставшись цим, буллою від 27 серпня 1247 р. поспішив проголосити єднання галицьких князів з римською церквою. Легатом і архієпископом на Русь був призначений Альберт Суєрбер, але йому так і не вдалося виконати свою місію. Данило, переконавшись у підступних намірах папи римського, припинив відносини з римською курією.
Близько 1254 р. папа вдруге пропонує Данилові королівську корону і скіпетр, обіцяючи організувати хрестовий похід проти монголо-татарського ярма. Данило Галицький королівську корону прийняв і коронувався в Дорогичині (на Західному Бузі) в 1254 р. Але, переконавшись у тому, що чекати допомоги з Риму марно, знову припинив відносини з папою. Отже, перші спроби унії української церкви з римською виявилися невдалими.
Як бачимо, відносини Риму з князем Данилом Галицьким базувалися не на ідеї віросповідної єдності руської церкви з римською. Переговори відбувалися з ініціативи Риму. До згоди на унію примушувалася сторона, що зазнавала політичних ускладнень та сподівалася на підтримку з боку римської курії.
Керуючись суто політичними, мирськими мотивами, візантійський імператор і римські первосвященики уклали Ліонську унію 1274 р. і Флорійгійську унію 1439 р. Однак ці унії на Русі не були прийняті, хоча Константинополь і Рим намагалися підкорити папству і Москву. Для цього було використано митрополита Ісидора — грека з Фесалонік, друга і таємного агента папи Євгенія IV.
Тоді, в першій половині XV ст., точилася вперта боротьба за митрополичий центр на Русі між Москвою і Литвою. Після смерті митрополіта Фотія (1431 р.) московський великий князь Василь Васильович (Темний) із руськими архієреями і всім духовенством в 1432 р. обрали митрополитом Київським і всієї Русі рязанського єпископа Іону. А литовський князь Свидригайло послав у Константинополь до патріарха свого кандидата на Руську митрополію смоленського єпископа Герасима, який в 1433 р. був затверджений митрополитом, але тільки Литви. Коли єпископ Іона, що кілька років виконував обов'язки митрополита, прибув 1436 р. до Константинополя за утвердженням, йому відмовили, сказавши, що митрополитом всієї Русі уже поставлено грека Ісидора. Іоні пообіцяли митрополію після Ісидора.
Неважко зрозуміти, чому Константинополь віддав перевагу Ісидору, знехтувавши московським кандидатом Іоною. Уряд Візантії, на яку з усіх боків насідали турецькі завойовники, шукав для боротьби проти них військову допомогу в Західній Європі. Папа римський обіцяв надати таку допомогу, але за це вимагав вступити в унію з Римом і визнати верховенство римського первосвященика. Візантійський імператор Іоанн Палеолог і церковні ієрархи, що перебували у дуже скрутному політичному становищі, зголосились на унію і на догоду Риму готові були втягнути до неї і Русь. Тому за рекомендацією керівництва католицької церкви і був висвячений у Константинополі на Руську митрополію Ісидор, активний прихильник унії. У квітні 1437 р. Ісидор прибув до Москви, де його зустріли не дуже прихильно, бо він не приховував своїх поглядів й симпатій до латинства. Пробувши в столиці близько чотирьох місяців, він почав збиратися на Флорентійський собор, котрий мав вирішити питання про унію Константинополя з Римом. Великий князь Василій настійно відмовляв митрополита від цієї подорожі, проте Ісидор поради не прийняв. З собору, який проголосив унію (1439 р.), Ісидор Їхав до Москви як кардинал і «легат від ребра апостольського в землях лівонських, литовських і руських», тобто як фактичний намісник папи римського в руських князівствах. Він удостоївся цього титулу від папи Євгенія IV за активну участь у підготовці необхідного йому рішення собору. Підготовка часом велась досить жорстокими методами — 60 єпископів та 150 інших представників православного духовенства, котрі відмовилися підписати унію, були піддані катуванням.
Коли Ісидор, відправляючи літургію у березні 1441 р. в Успенському соборі Кремля, згадав ім'я папи Євгенія, а потім проголосив акти Флорентійського собору, то цим викликав гнів великого князя, духовенства й віруючих. Василь назвав Ісидора лжепастирем, зрадником православ'я і велів ув'язнити його в іудиному монастирі. Собор єпископів 1441 р. визнав підпис Ісидора під актом унії недійсним, засудив його як єретика і позбавив сану. Кардиналу вдалося втекти в Литву, але й там він не знайшов підтримки унії і назавжди подався до Риму, де й помер 1462 р. у сані кардинала і з титулом Константинопольського (уніатського) патріарха. До речі, і Константинополь невдовзі відмовився від Флорентійської унії. Ісидор був останньою особою грецького походження на чолі Руської церкви.
В Москві після цього визнали неможливим надалі підтримувати зв'язки з Константинопольською церквою, що прийняла унію. Саме Флорентійський собор став однією з основних причин, що руська церква 1448 р. відокремилася від константинопольської і стала автокефальною, тобто самостійною.
Унія, як відомо, не врятувала Візантію від катастрофи, оскільки папство не захотіло допомогти своїм «єдиновірцям». У 1453 р. турки пограбували Константинополь, що стало великою втратою для загальнолюдської культури.
Рим, однак, не відмовився від своїх планів і для втілення їх у життя використовував різні засоби, зокрема намагався тримати при кожному королівському й князівському дворі агентів, які систематично інформували папу про найважливіші події у державі, князівстві і сприяли поширенню католицизму. Так, агентом Ватикану при дворі великого князя Московського і всієї Русі Івана III був карбівник монет італієць І.Фрязін. Після смерті дружини Івана III він негайно сповістив про це Рим, де керівництво католицької церкви вже турбувалося про «гідну» наречену для великого князя — грецьку принцесу Софію Палеолог, виховану під наглядом уніатського духовенства.
Софія прибула до Москви у супроводі великого почту, серед якого був і емісар Ватикану, католицький кардинал, котрий вручив Івану III листа папи римського. Він сподівався, що під впливом Софії великий князь визнає церковну унію з Римом і главенство папи. Але ці плани не здійснилися, оскільки після одруження Софія Палеолог назавжди відмовилася від унії і повернулася до православної віри, віри своїх предків і чоловіка.
Невдача Флорентійської унії не зупинила намагання Риму просунутися на схід при першій нагоді, яка виникла, коли велике Московське князівство, що вело затяжну Лівонську війну, опинилося під загрозою нашестя шведів з півночі; війська польського короля Стефана Баторія із заходу; турок і ногайців з півдня. Цар Іван IV (Грозний) не бачив можливості відстояти свої недавні завоювання і тому вирішив звернутися по допомогу і посередництво до римської курії. У відповідь Григорій XIII направляє позицією, аби цар підкорився «наміснику Бога на землі» та прийняв умови Флорентійського собору про унію.
Іван Грозний, який у ході Лівонської війни повністю знищив католицький лівонський орден хрестоносців, не повірив у дружні наміри Риму. Через посередництво папи було укладено мир між Грозним і Баторієм, але від унії московський цар рішуче відмовився. Він, як пише сучасний уніатський історик І.Хома, «перехитрив в такий спосіб і Рим, і його посла щодо можливості московської церковної унії» (Богослов'я. — Рим, 1976. — С.32).
У 1458 р. за вказівкою папи Калліста III в Литву з Риму прибув митрополит Г. Болгарин — учень Ісидора. Король Казимир прийняв призначеного Римом митрополита, однак Григорій, тверезо оцінивши ситуацію, не вживав жодних заходів до утвердження унії, а в 1470 р. навіть зовсім відмовився від неї. Царегородський патріарх Діонісій визнав його православним і благословив на Київську митрополію.