Спадкові хвороби займають помітне місце серед патологій людини: 5000 нозологічних форм належать до спадкових порушень (всього в патології людини відомо 20000 нозологічних форм). Завдяки розвитку вчення про функцію геному останніми роками виявлені нові спадкові порушення обміну речовин (СПОР), і сьогодні їх налічується близько 700. Особливістю спадкових порушень обміну речовин є глибокі біохімічні розлади, викликані різними мутаціями ядерної або мітохондріальної ДНК. Клінічні ознаки спадкового порушення обміну речовин досить довго можуть носити неспецифічний характер, що значно погіршує можливість своєчасної їх діагностики. Пізня діагностика призводить до повної маніфестації СПОР аж до інвалідизації, тоді як рання діагностика й адекватне лікування зупиняють порушений метаболізм, спрямовуючи його в нормальне русло за рахунок патогенетичної терапії. Деякі порушення обміну речовин стали моделлю можливості впливу на експресію патологічного гену за рахунок замісної або кофакторної терапії. Фенілкетонурія (ФКУ) займає особливе місце серед порушень СПОР, бо належить до категорії частих спадкових хвороб в Україні, досить легко діагностується і має розроблені підходи до ефективного лікування. Але слід відмітити, що не вся система допомоги сім’ям, які мають дітей з ФКУ, функціонує у повному обсязі. Глибоких знань лікарів із діагностики, клініки і лікування ФКУ чекають сьогодні сотні сімей. Саме тому колектив авторів на підставі багаторічної практики та зі врахуванням світового досвіду створив методичні вказівки.
Фенілкетонурія - дефект метаболізму амінокислоти фенілаланіну (ФА). У нормі ФА розщеплюється по тирозиновому шляху. Дефіцит ферменту фенілаланін-гідроксилази чи його кофактора тетрагідробіоптерину приводить до накопичення ФА в біологічних рідинах організму. Існують декілька клінічно та біохімічно гетерогенних форм ФКУ. Таким чином, ФКУ - це група моногених рецесивних захворювань із подібним патогенезом та клінікою. Можна виділити три головних, загальних для них ознаки: підвищення рівня ФА в крові, моногенне аутосомно-рецесивне успадкування, початок у ранньому дитячому віці.
Історія вивчення спадкових порушень обміну починається з 1900 р., коли Garrod висловив припущенння про наявність хвороб обміну, що передаються від батьків до дітей. У 1934 р. Folling, досліджуючи сечу дитини з розумовою відсталістю, виявив продукти метаболізму ФА - фенілпіровиноградну кислоту. Таким чином вперше була описана ФКУ (фенілпіровиноградна ацидурія) як спадкове метаболічне порушення, що приводить до розумової відсталості. У 1953 р. Bickel повідомив про ефективність лікування, що зменшує частину клінічних проявів, які спостерігаються при ФКУ, та запропонував раннє виявлення разом із відповідною терапією, що запобігає ураженню мозку хворих на ФКУ. Це навело на думку про необхідність виявлення цієї хвороби до появи клінічних проявів за допомогою скринінгових програм. Першим кроком на цьому шляху була діагностика з використанням сечового тесту, але наявність певних труднощів (збір зразків, транспортування до централізованої лабораторії) вимагала подальших пошуків. Так, у 1959 році Guthrie запропонував мікробіологічний метод для виявлення підвищеної кількості ФА й інших метаболітів у зразках капілярної крові, висушених на фільтрувальному папері, відкривши нову еру в лабораторній діагностиці вроджених ензимопатій. Паралельно McCaman і Robins запропонували флюориметричний метод визначення ФА в сироватці крові. Пізніше виникла модифікація цього методу для визначення ФА в сухих плямах крові. Тепер у централізованих лабораторіях світу як перший етап масового скринінгу новонароджених на ФКУ використовується і мікробіологічна, і флюориметрична методики.
З метою раннього виявлення ФКУ на доклінічному етапі в усьому світі з 1963 року широко застосовується скринінг новонароджених. У Харківському міжрегіональному Центрі клінічної генетики та пренатальної діагностики програма масового скринінгу новонароджених на ФКУ проводиться з 1986 року згідно наказів # 787 МОЗ СРСР від 12.06.85 р. «О мерах по дальнейшему развитию медико-генетической помощи населению», #77 МОЗ України від 1993 р. «Про стан та заходи подальшого розвитку медико-генетичної допомоги в Україні».
Для біохімічного контролю за вмістом ФА в крові використовуються методи тонкошарової хроматографії. Вперше хроматографію описав вчений-ботанік Цвет, вивчаючи рослинний хлорофіл. Для аналізу амінокислот (АК) хроматографічні методи почали використовувати після відкриття нінгідринової реакції у 40-х роках XX сторіччя. Надалі були розроблені та використовуються досьогодні модифікації хроматографічних методів аналізу АК: тонкошарова хроматографія, іоннообмінна хроматографія, високоефективна рідинна хроматографія.
У 80-х роках XX сторіччя були розроблені методи молекулярної діагностики, які дозволили ідентифікувати мутації, що призводять до розвитку захворювання. Нині відомо понад 300 мутацій у гені, що кодує фенілаланін-4-гідроксилазу, внаслідок чого розвивається ФКУ чи гіперфенілаланінемія (ГФА). За допомогою цих методів стало можливим виявлення гетерозиготних носіїв, що дуже важливо при проведенні медико-генетичного консультування.
Діагностика ФКУ грунтується на даних первинного скринінгу, сукупності клінічних і генеалогічних даних, результатах біохімічного та молекулярно-генетичного досліджень.
Лікування дітей, хворих на ФКУ
Лікування спадкових захворювань проводиться шляхом втручання в різні ланцюги патогенезу та на різних етапах розвитку хвороби. В залежності від рівня біохімічного дефекту, підходи до лікування спадкових хвороб зводяться або до виведення будь-якого продукту, або до компенсації: якщо ген не працює, то необхідно компенсувати його продукт; якщо ген діє не так, як треба, утворюючи при цьому токсичні продукти, то необхідні видалення таких продуктів та компенсація основної функції; якщо ген продукує багато продукту, то надлишок останнього видаляють.
Одним з найбільш розповсюджених підходів до лікування ФКУ є корекція на рівні субстрату. Субстратом у даному випадку називається той компонент їжі (наприклад, фенілаланін), який підлягає метаболізму за допомогою генетично детермінованого ферменту (при ФКУ — фенілаланін), а при спадковому захворюванні його перетворення порушене. Накопичення проміжних продуктів його обміну призводить до розгортання основних клінічних ознак хвороби. Дієтичне обмеження — найперша та успішна міра лікування багатьох спадкових хвороб, у тому числі й ФКУ. При ФКУ призначають дієту з низьким вмістом ФА. Відтак, незважаючи на відсутність ФА-гідроксилази печінки, переривається патогенетична ланка у розвитку хвороби: лікувальною дієтою реально запобігти розумовій відсталості дитини, що страждає на ФКУ. Сутність лікувального харчування — виключення з раціону продуктів, що містять велику кількість білка. Запорукою успіху в лікуванні ФКУ є грамотно складене меню та правильно організований розклад харчування.
Повноцінна лікувальна дієта для хворих на ФКУ формується з двох компонентів — меню вегетаріанського типу з використанням малобілкових продуктів харчування та щоденного прийому лікувального продукту у вигляді суміші амінокислот або гідролізатів білка, які не містять ФА, з додаванням вітамінів та мікроелементів, що заміщує собою тваринний білок їжі.
Для профілактики тяжких проявів захворювання потрібні рання діагностика та дієтотерапія, що розпочата з перших днів життя дитини. Своєчасно призначена дієтотерапія попереджує розвиток розумової затримки, неадекватної поведінки. Обмеження ФА для хворого на ФКУ необхідно впродовж всього життя, але після 10 років раціон розширюється. Рекомендується залишатися під наглядом лікаря і після розширення дієти дівчатам та жінкам у дітородному віці; при бажанні стати матір’ю до настання вагітності вони повинні знову перейти на спеціалізовану дієту та строго дотримуватись її до народження дитини.
Дитина, хвора на ФКУ, повинна перебувати під наглядом лікаря-генетика. Призначення лікування іншими спеціалістами може призвести до стійкого порушення стану дитини. Наприклад, антибіотики, церебролізин, лецитин спричиняють різке й тривале підвищення рівню ФА в сироватці крові хворої дитини. НЕ ДОЗВОЛЯЄТЬСЯ хворим на ФКУ додавати до харчових страв аспартам — штучний підсолоджувач, який містить понад 50% ФА. Аспартам можна знайти в багатьох продуктах харчування: в їжі, напоях, цукерках та жувальній гумці, жувальних формах вітамінів, іноді в ліках. Його торгова позначка — Е951.
Для хворої дитини різко обмежують ФА, що надходить із їжею. З цією метою виключають продукти з високим рівнем білка (м’ясо, рибу, ковбаси, яйця, сир, хлібобулочні вироби, крупи, бобові, горіхи, шоколад тощо). Молоко, овочі, фрукти вводять у дієту, виходячи з розрахунку ФА, який вони містять (в 1 г білка приблизно 50 мг ФА).
ФА є незамінною амінокислотою, мінімальна потреба в ній повинна бути задоволена для забезпечення нормального росту та розвитку дитини.
Чим менший вік дитини, тим більше надходження ФА їй потрібно. Припустима кількість ФА на добу для хворих на ФКУ, в залежності від віку, наведена в таблиці 5.
Ці дані треба брати за основу при складанні лікувального раціо-ну. Однак необхідно враховувати індивідуальну толерантність хворого до ФА, що визначається під час лікування. За основне джерело білка використовують спеціалізовані лікувальні продукти, що про-йшли клінічну апробацію в Україні, — гідролізати білка («Афенілак», Росія; «Лофеналак», США) або суміші амінокислот («Тетрафен», Росія; «Феніл-Фрі», США; PKU-1, PKU-1mix, PKU-2, Німеччина), частково або повністю звільнені від ФА. Для хворих дітей першого року життя призначають «Афенілак», «Лофеналак», «Аналог-ХР». Ці лікувальні продукти наближені за складом до молока матері та збалансовані за всіма харчовими компонентами. Продукти для дітей, старших від 1 року («Тетрафен», «Феніл-Фрі», PKU-2), містять білковий компонент, мінеральні речовини, вітаміни, іноді вуглеводи. «Тетрафен» рекомендується також для вагітних жінок, хворих на ФКУ. До теперішнього часу в нашій країні для лікування хворих на ФКУ використовувались тільки спеціа-лізовані продукти, виготовлені фірмами країн далекого зарубіжжя. Найбільше поширення отримали суміші, що виробляє американська компанія MEADJONSON: «Лофеналак» — гідролізат казеїну зі зниженою кількістю ФА для дітей першого року життя, що містить вуглеводи, жири, мінеральні речовини та вітаміни; «Феніл-Фрі» — суміш амінокислот без ФА з додаванням вуглеводів та невеликої кількості жиру для хворих на ФКУ дітей, старших за 1 рік. Останній продукт не дуже зручний у використанні для дітей, старших за 2 роки, оскільки мало містить білка (20 г у 100 г сухого продукту), потребує призначення великого об’єму суміші на добу, що може важко переноситися дитиною.