на тему:
“Деякі закономірності впливу будови лікарської речовини на біологічну активність”
З кожним роком практичні лікарі одержують в своє розпорядження все більше і більше самих різних як по хімічній будові, так і по терапевтичним властивостям ліків.
Достатньо сказати, що всі нові хімічні сполуки проходять фармакологічні дослідження, ціль яких – виявити корисний вплив на організм. Але, як показує міжнародна статистика, лише одна із десяти тисячі синтезованих хіміками сполук використовується для лікування. Неважко уявити, який колосальний труд необхідно затратити вченим, щоб виявити новий лікарський засіб.
Ось чому все частіше і частіше йде мова про створення такої теорії, в якій були б визначені умови для направленого синтезу лікарських речовин, із наперед відомими терапевтичними властивостями.
Заслуговує уваги геніальне передбачення академіка М.П.Кравкова про зв’язок між хімічною структурою речовини і її фізіологічною дією. Гіпотеза М.П.Кравкова, дякуючи дослідженням його багато численних учнів, одержала визначення вчених всіх країн. Вона допомогла створити десятки нових ефективних лікарських препаратів.
Але інколи допомога в створенні нових ліків приходить зовсім несподівано зі сторони природи, організму.
Багато віків медицина використовує ліки із “природної аптеки”. Корні, листки, квіти і пилок рослин, витяжки із тканин тварин – все це давно використовується людиною.
В останні десятиріччя у природі з’явився серйозний суперник – хімія. Поступово вона стала майже головним постачальником ліків, озброївши медицину синтетичними лікарськими препаратами, подібними до природних. Але природними препаратами не можна задовольнити потреба хворих. І виникла задача – заміна природних речовин синтетичними.
Досягнення сучасної науки дали можливість не тільки встановити хімічний склад лікарських речовин, але і розробити методи виділення із них різних сполук, які широко використовуються в фармакології. Якщо раціонально підходити до виділення найбільш активних лікарських речовин( а сьогодні наука йде саме в цьому напрямку), то можна одержати лікарські препарати, ідентичні продуктам природного походження.
Природа – прекрасний підказчик, але н більше того. Препарати створенні штучно по типу природних сполук, по силі своєї дії, як правило, сильніші природних. Достатньо згадати відомий з давніх часів натуральний алкалоїд – кокаїн. Вперш місцевоанестезуюча дія була виявлена якраз у кокаїну.
В результаті дослідження хімічної структури кокаїну і його фармакологічної дії було встановлено, що місцевоанестезуючий ефект обумовлений н всією молекулою кокаїну, аокремими її структурними елементами, які називаються анестезіофорною групою (помічена пунктиром в структурі кокаїну).
О
⁄⁄
Н2С СН СН – C – ОСН3
\
N – CH3 CH – O – C –
⁄ ⁄
Н2С СН СН2 О
Передумовою до синтезу місцевоанетсезуючих засобів – ефірів n-амінобензойної кислоти (ПАБК) стало те, що природний алкалоїд кокаїн, який застосовується як місце анестезуючий засіб не задовольняв медицину внаслідок недоліків:
- звикання до препарату, що приводить до наркоманії.
- висока токсичність;
- недоступність природного джерела, тому що кокаїновий кущ, із листків якого його одержують, у нас не росте;
- вміст кокаїну в природному джерелі невеликий, що робить дорогим його виробництво.
Все це стало причиною для пошуку інших синтетичних засобів місцево анестезуючої дії.
Так, на основні структури кокаїну, більш точніше n-амінобензойної кислоти, були одержані синтетичні місцевоанестезуючі засоби, які являють собою ефіри n-амінобензойної кислоти, менше токсичні за кокаїн (виняток дикаїн, токсичність якого більша за кокаїн у 10 разів).
О
⁄⁄
Н2N - - С – НО
n-амінобензойна кислота
Anaesthesinum
О
⁄⁄
Н2N - - С – О – C2H5
Novocainum
О C2H5
⁄⁄ ⁄
Н2N - - С – О – CH2- CH2 – N • HCl
\
C2H5
Dicainum
О C2H3
⁄⁄ ⁄
H9C4- НN - - С – О – CH2- CH2 – N • HCl
\
C2H3
Початок ХХ століття. великі успіхи органічної хімії сприяють розвитку фармакології.
В той час першочерговим завдання були пошуки нових ефективних протизапальних засобів. Запалення оболонок головного мозку, запалення легень, раневі інфекції, ангіни забирали щорічно сотні і тисячі людей.
І хоча дослідженнями мікробіологів вдалось встановити збудників захворювань (мікроби кокової природи), все ж задача боротьби з цими тяжкими хворобами була малоефективною. відомі в той час актисептичнізасоби проявляли свою протимікробну дію про безпосередньому контакті з мікробними клітинами: проникаючи через їх оболонку, вони порушували процеси життєдіяльності мікробів. Але токсична дія їх не дозволяла застосовувати їх для лікування. Тому пошуки нових протимікробних засобів велись у багатьох промислово розвинених країнах.
1908 рік. Гельмо синтезував сульфаніламід основу для синтезу азобарвників.
1932 рік. Домагк виявив антибактеріальну дію пронтозилу. Після цього (1935-1936 рр.) був здійснений синтез червоного стрептоциду О.Ю. Магідсоном. При використанні червоного стрептоциду виявилась сильна побічна дія. Причиною було те, що червоний стрептоцид як і пронтозил в органімі перетворюються на сульфаніламід і отруйну речовину (1, 2, 4 – три амінобензол). З цього було видно, що антимікробну дію проявляє сульфаніламід (стрептоцид). Вивчивши його будову і виявивши антибактеріальну дію за рахунок введення радикалів в сульфамідну групу фізіологічна активність може змінюватись в залежності від характеру радикалу.
H H
R1- N – -SO2N- R
Загальна структурна формула сульфаніламідів
При заміні RіR1 на атом водню або відповідну групу були одержані слідуючі препарати:
Стрептоцид Н2N- - SO2NH2
Сульфацил-натрій Н2N- - SO2NСОСH3
N
Н
Норсульфазол Н2N- - SO2N-
СООН S
N
H
Фталазол - СО – N - - SO2N-
H
S
Всі ці засоби діють нетривалий час. Дальші пошуки препаратів пролонгованої дії привели до того, що виявили, коли ввести меток сильну групу (ОСН3) в гетероциклічне ядро – R, вони діють довше. Так були одержані препарати пролонгованої дії. NN
Н
Сульфапіридазин Н2N- - SO2N- - OCH3
ОСН3
НN
Сульфадиметоксин Н2N- - SO2N- -N
OCH3
В процесі дальших пошуків нових ліків, фармакологи і біохіміки при вивченні біологічної долі білого стрептоциду встановили, що в живому організмі відбуваються зміни хімічної будови препарату. До активного ядра сульфаніламіду і його аналогів приєднується ауетильна група (ацетилування). В результаті цього процесу виникає ацетильна форма сульфаніламіду. Така форма препарату немає антимікробної дії.
У 1955 році Ахеліс в Німеччині дослідив фармакологічні властивості похідного сульфаніламіду нанизана. Цей препарат проявляв нові властивості, які не характерні для інших аналогів сульфаніламідів. Він знижував цукор в крові у хворих цукровим діабетом, як інсулін – гормон підшлункової залози.
Але поряд з цими позитивними властивостями препарату надизан проявляв і протимікробну дію. В даному випадку такі властивості приносили хворим діабетом більше шкоди, ніж користь. Внаслідок антимікробної дії нанизана порушувалась нормальна діяльність мікрофлори кишечника. Це сприяло не тільки порушенню звичайного протікання травного процесу, але і створювало сприятливе середовище для виникнення різних грибкових породжень слизової оболонки кишенчника.
Як же бути? Відказатись від надизану при лікування діабету: Ні, потрібно шукати! Але як?
Ось тут і стала в пригоді дослідження механізму перетворення сульфаніламідів. Згадаємо, що антимікробна дія цих препаратів зникає після приєднання до його молекули ацетильної групи. Ацетилування відбувається у атома азоту в 4-му положенні бензольного кільця. А що буде, коли цей азот забрати, якщо замінити його метальною групою: так і зробили.
В результаті був синтезований бутамід – речовина, яка має виражену протидіабетичну дію і вже немає антибактеріальної дії.
Н3С –– SO2 – NH – C – NH – (CH2)3 – CH3 бутамід
O
Так хворі діабетом звільнились від неприємностей, пов’язаних із частими підшлунковими ін’єкціями інсуліну, тому що бутамід не руйнується ферментами ШКТ, і тому його мож6на приймати в таблетках.
В організмі в протилежність ацетилуванню відбувається реакція – відщеплювання ацетильної групи (деацетилювання). Це характерно для речовин, в яких є ацетильна група. Наприклад, фенацетин (жарознижувальна, знеболююча дія). При прийомі великих доз наступає отруєння організму. Токсична дія пов’язана не з фенацетином, а з впливом продукта перетворення його – пара-фенетижину.
Так вивчення процесів деацетилювання допомогло вченим встановити суть токсичної дії фенацетину і другої подібної сполуки – ацетаніліду.
Століттями серед лікарів вважалось неможливим боротися з різними психічними захворюваннями. Вилікувати психози, побороти, агресивність, припадки дикої ярості, або, навпаки від стану глибокої пригніченості –ц е було світлою метою багатьох талановитих вчених – медиків.
Ще у 1883 році був синтезований фенотіазін, складна хімічна сполука.
NH N R2
R1
В кінці 30-х років ХХ ст. було виявлено, що деякі хімічні аналоги його проявляють протиглисну і анти малярійну дію. Пізніше виявлені антигістамінні властивості, заспокійливу дію на УНМ. Було одержано активну речовину аміназин. Продовження досліджень в цьому напрямку принесло нові успіхи. Було одержано ще декілька лікарських засобів, які здатні впливати на психічну діяльність людини. Ці ліки одержали назву психотропних засобів.