Впервые исследовал верхнее течение Желтой реки (Хуанхэ) на протяжении более 250 километров; в этом районе он открыл хребты Семенова и Угуту-Ула. Он нашел два новых вида животных лошадь Пржевальского и медведя пищухоеда. Его помощник, Роборовский, собрал огромную ботаническую коллекцию: около 12 тысяч экземпляров растений 1500 видов. Свои наблюдения и результаты исследований Пржевальский изложил в книге Из Зайсана через Хами в Тибет и на верховья Желтой реки (1883). Итогом трех его экспедиций были принципиально новые карты Центральной Азии. В Петербурге его снова встречали почести и награды. Он награжден орденом Владимира 3-й степени, удостоен звания почетного члена Русского, Венского, Венгерского географических обществ, почетного доктора зоологии Московского университета, почетного члена С.-Петербургского университета, С.-Петербургского общества естествоиспытателей Уральского общества любителей естествознания и, наконец, звания почетного гражданина Санкт-Петербурга и Смоленска Британское общество присудило ему золотую медаль, сопроводив обращением, в котором говорилось о том, что достижения русского путешественника превосходят все сделанное другими исследователями со времен Марко Поло. Но и в Петербурге, и в Москве Пржевальского раздражает вечная суматоха, толкотня человеческого муравейника . У него начались сильные головные боли, бессонница. Еще в июне 1881 года Пржевальский купил Слободу, небольшое имение верстах в ста от Смоленска, на берегу сказочно прекрасного озера Сопша. Уединившись в имении, он признается в письме: Среди лесов и дебрей смоленских я жил все это время жизнию экспедиционною, редко когда даже ночевал дома все в лесу, на охоте . В Слободе он разбирал коллекции, обрабатывал дневники, писал отчеты. Итогом каждой новой экспедиции становилась новая книга. Мысль об исследовании истоков Хуанхэ не дает ему покоя. Вскоре он подает в Русское географическое общество тщательно продуманный проект. Несмотря наудачу трех моих путешествий в Центральную Азию... внутри Азиатского материка все еще остается площадь более двадцати тысяч кв. геогр. миль, почти совершенно неизведанная. Считаю своим нравственным долгом, помимо страстного к тому желания, вновь идти туда Он решил собрать в отряде не менее двадцати человек этого должно было хватить для того, чтобы отбиваться от нападений. В помощники себе Пржевальский выбрал Всеволода Роборовского и 20-летнего вольноопределяющегося Петра Козлова, бывшего конторщика пивоваренного завода, в котором Пржевальский угадал настоящего исследователя. В начале августа 1883 года все они выехали из Петербурга в Москву, где их уже ждали верные товарищи Иринчинов и Юсупов, а также пятеро солдат из московского гренадерского корпуса, выделенные под начальство Пржевальского.
В конце сентября достигли Кяхты, а еще через месяц экспедиция в составе 21 человека вышла в поход. В ноябре 1883 года началось очередное, уже четвертое путешествие Пржевальского. От Кяхты уже знакомым путем экспедиция проследовала в Дзун, который достигла к маю 1884 года. На юго-востоке от Цайдама, за хребтом Бурхан-Будда, Пржевальский обнаружил бесплодное солончаковое волнистое плато, часто покрытое небольшими... в беспорядке насыпанным горами , продолжавшееся далеко к юго-востоку. На плато паслись неисчислимые стада диких яков, куланов, антилоп и других копытных. Миновав это звериное царство, Пржевальский вышел к восточной части межгорной котловины Одонтала, покрытой множеством кочковатых болот, ключей и маленьких озерков ; по котловине вьются небольшие речки, образующиеся частью из тех же ключей, частью сбегающие с гор. Все эти речки сливаются в два главных потока , соединяющихся к северовосточному углу Одонталы. Отсюда, то есть собственно от слияния всей воды Одонталы, и зарождается знаменитая Желтая река (Хуанхэ). Даже сами китайцы не могли рассказать ничего определенного об истоках своей великой реки. Давнишние наши стремления увенчались наконец успехом: мы видели теперь воочию таинственную колыбель великой китайской реки и пили воду из ее истоков. Радости нашей не имелось конца . Хорошая погода, радовавшая путешественников в течение нескольких дней, вдруг сменилась сильной метелью, а к утру температура понизилась до 23°С. Двое суток пришлось ждать, пока столь некстати выпавший снег растает . Наконец отряд смог двигаться дальше на юг. Пржевальский перевалил незаметный со стороны Тибетского плато водораздел истоков Хуанхэ и Янцзы (хребет Баян-Хара-Ула) и очутился в высокогорной стране: Здесь горы сразу становятся высоки, круты и труднодоступны . Обследовав небольшой отрезок верхнего течения Янцзы, Пржевальский решил не тратить времени и сил на достижение Лхасы. На обратном пути, восточнее Одонталы, он обнаружил два озера Джарин-Нур и Орин-Нур, через которые протекала новорожденная Хуанхэ . Первое он назвал Русским, второе именем Экспедиции. Вернувшись к Цайдаму, Пржевальский проследовал по его южной окраине, открыл на юго-западе узкий, но мощный хребет Чиментаг и, таким образом, почти полностью определил контуры огромной Цайдамской равнины. Перевалив Чиментаг и северо-западный отрог новооткрытого Каякдыгтага, отряд вышел на большую широкую равнину Культала, уходившую к востоку за горизонт . Далеко на юге перед Пржевальским открылся гигантский хребет широтного направления, названный им Загадочным; его вершина получила название Шапки Мономаха.
Позднее Загадочному было присвоено имя первооткрывателя (местное название Аркатаг). Повернув обратно и достигнув примерно 38-й параллели, Пржевальский прошел на запад обширной межгорной Долиной Ветров, названной им так из-за постоянных ветров и бурь (долина реки Юсупалык). К северу от нее простирался Актаг, а к югу Каякдыгтаг и ранее неизвестный хребет Аччиккёльтаг (Московский). На южном склоне Каякдыгтага, на высоте 3867 метра, Пржевальский открыл соленое озеро, даже в конце декабря не покрытое льдом, и назвал его Незамерзающим (Аяккумкёль). Дальнейшее движение к югу было невозможно из-за приближающейся зимы и сильного утомления вьючных животных; отряд направился на север, спустился в котловину озера Лобнор и на его берегу встретил весну 1885 года. В начале апреля Пржевальский поднялся по долине реки Черчена до оазиса Черчен, а оттуда двинулся к югу, обнаружил Русский хребет и проследил его к западу по всей длине до оазиса Керии (около400 километров), открыл короткий, но мощный хребет Музтаг, примыкающий к Русскому. Затем отряд вышел к оазису Хотан, пересек в Северном направлении Такла-Макан, Центральный Тянь-Шань и вернулся к Иссык-Кулю в ноябре 1885 года. За два года был пройден огромный путь 7815 километров, почти совсем без дорог. На северной границе Тибета открыта целая горная страна с величественными хребтами о них в Европе ничего не было известно. Исследованы истоки Хуанхэ, открыты и описаны большие озера Русское и Экспедиции. В коллекции появились новые виды птиц, млекопитающих и пресмыкающихся, а также рыб, в гербарии новые виды растений. Уже на российской границе великий путешественник построил свой небольшой отряд и зачитал последний приказ. Мы пускались в глубь азиатских пустынь, имея с собой лишь одного союзника отвагу; все остальное стояло против нас: и природа, и люди... Мы жили два года как дикари, под открытым небом, в палатках или юртах, и переносили то 40-градусные морозы, то еще большие жары, то ужасные бури пустыни. Но ни трудности дикой природы пустыни, ни препоны со стороны враждебно настроенного населения ничто не могло остановить нас. Мы выполнили свою задачу до конца прошли и исследовали те местности Центральной Азии, в большей части которых еще не ступала нога европейца. Честь и слава вам, товарищи! О ваших подвигах поведаю всему свету. Теперь же обнимаю каждого из вас и благодарю за службу верную от имени науки, которой мы служили, и от имени родины, которую мы прославили... В конце января 1885 года Николая Михайловича производят в генерал-майоры и назначают членом военно-ученого комитета.
Пржевальский стал почетным членом Московского общества любителей естествознания, антропологии и этнографии, получил знаменитую медаль Вега от Стокгольмского географического общества и Большую золотую медаль от Итальянского. Академия наук России удостоила путешественника золотой именной медали с надписью: Первому исследователю природы Центральной Азии . Помощников своих он награждает сам: некоторые получили повышение в чине и каждый по военному ордену и денежную премию. Роборовского Пржевальский уговорил готовиться к поступлению в Академию Генерального штаба, которую сам когда-то закончил, Петра Козлова отправил учиться в юнкерское училище. О нем и его путешествиях регулярно писали русские газеты. На выставках в Петербурге, на его лекциях побывали многие тысячи людей. И не было тогда в России имени более популярного, чем имя Пржевальского. Николая Михайловича неизменно узнавали в поездах, на улицах. К нему обращались с просьбами о пособиях, о предоставлении места, о пенсии, о скорейшем производстве в следующий чин. Друзья особо отмечали, может быть, самые главные черты его характера: Николай Михайлович был человеком вполне чистым, правдивым до наивности, откровенным и верным другом . Он оставался всегда искренним в проявлении чувств симпатии, любви, ненависти. И когда случалось ему ошибаться, разочаровываться в людях, он страдал до слез. Пржевальский так и не обзавелся семьей. Речь о генеральше, вероятно, останется без исполнения, не те уже мои года, да и не такая моя профессия, чтобы жениться. В Центральной же Азии у меня много оставлено потомства не в прямом, конечно, смысле, а в переносном: Лоб-Нор, Куку-Нор, Тибет и проч. вот мои детища . В 1888 году увидела свет последняя работа Пржевальского От Кяхты на истоки Желтой реки . В том же году Пржевальский организовал новую экспедицию в Центральную Азию. Помощниками его и на этот раз были Роборовский и Козлов. Они достигли поселка Каракол, близ восточного берега Иссык-Куля. Здесь Пржевальский заболел брюшным тифом. Козлов писал: Мы долгое время не хотели верить, чтобы Пржевальский мог позволить себе делать то, чего не позволял нам, в данном случае никогда не пить некипяченую воду, а сам... сам пил и сам признался в этом... Он лежал с высокой температурой, бредил, временами впадал в забытье. Похороните меня непременно на Иссык-Куле, на красивом берегу... Он умер 1 ноября 1888 года. В гроб его положили в экспедиционной одежде, с любимым скорострельным Ланкастером . Так он просил. Место для могилы выбрали в двенадцати верстах от Каракола на высоком обрывистом берегу.