Затем путешественник перебрался в Каир, где провел два года. Там он собирал восточные рукописи (большинство манускриптов, составляющих богатство библиотеки университета в Готе, куплено им), а также всевозможные сведения о внутренних областях страны. Однако, руководствуясь верным инстинктом, он записывал только те данные, которые могли претендовать на почти абсолютную точность. Зетцен с его неутомимой жаждой новых открытий не мог долго предаваться даже относительному покою. В апреле 1809 года он окончательно покинул столицу Египта и через Суэц направился на Синайский полуостров, где рассчитывал провести некоторое время перед тем как двинуться в Аравию. Аравия была тогда мало известна, и ее посещали лишь купцы, ездившие туда для закупки бобов Моха . Моха крепость и порт в Йемене; области, примыкающие к этому городу, славятся своим кофе. До Нибура ее не посещала ни одна экспедиция научного характера. Зетцену хотелось превзойти своего предшественника. Для достижения этой цели он не останавливался ни перед чем. 31 июля он всенародно объявил себя последователем ислама и через Суэц отправился в Мекку, намереваясь проникнуть туда под видом паломника. По пути в святой город Зетцен побывал в Джидде. Его чрезвычайно поразило скопление верующих и необыкновенное своеобразие этого города, существующего благодаря религиозному культу и ради него. Все окружающее, говорит ученый, возбуждало во мне такое бурное волнение, какого я не испытал больше нигде . В конце концов путешественник вынужден был довольствоваться тем, что дошел до горы Синай по неизученной дороге, а потом проделал путь от Суэца до Каира. В Каире, чтобы получить возможность увидеть священные города, он выдал себя за мусульманина-прозелита, желающего завершить свое обращение путешествием в священные места. 3 июля 1809 года Зетцен публично принял мусульманство. Теперь он мог отправиться с караваном паломников из Каира в Мекку, куда прибыл 10 октября. По пути, в порту Янбо, Зетцен пытался найти проводников до развалин эдомских городов в Мадаин Салих, где, как он знал от арабов, сохранилось значительное число этих развалин. Но его покровитель фон Цах заставил Зетцена отказаться от этого опасного предприятия. В одном из писем Зетцен оставил весьма красочное описание Мекки и толпы паломников. После Мекки он смог попасть в Медину, куда паломники отправлялись тайком, так как захватившие город ваххабиты запрещали правоверным посещение всех мест паломничества, за исключением Мекки В Медине Зетцен начертил план города и сделал несколько рисунков. Из Медины путешественник вернулся в Мекку, где, стараясь не привлекать к себе внимания, занялся изучением города и религиозных обрядов, а также астрономическими наблюдениями, давшими возможность определить местоположение столицы ислама.
За два месяца он определил географическое положение города и начертил несколько планов. 23 марта 1810 года Зетцен вернулся в Джидду. Затем вместе с арабом, который в Мекке был его постоянным советчиком и руководителем, он отплыл в Ходейду, один из главных портов Йемена. Путешественник прибыл туда 8 апреля, в то самое время, когда все гавани принадлежали уже не имаму Йемена, а шерифу Абу-Ариша. Ученый сообщает, что Бейт-эль-Факих страшно разрушен . Он едет в Забид, все еще знаменитый своими учеными, но во многом лишившийся былого великолепия. Затем через города Хадджа он добирается до Дорана, где болеет целый месяц. Наконец, 2 июня Зетцен приезжает в Сану, столицу Йемена, которую он назвал прекраснейшим из городов Востока. Оттуда путешественник намерен отправиться на поиски древних надписей, о которых было известно еще Нибуру. Так, он начинает разыскивать указанное Нибуром селение Хаддафа. Никто, однако, ничего не знал про это селение. Тогда Зетцен сам пускается в путь и доезжает до Зафара. Он называет его Дофаром и принимает за город, название которого якобы плохо понял Нибур. Согласно греческим авторам, это древняя столица химьяритских царей. Зетцен не видит там развалин, зато находит фрагменты надписей, двух на камнях, попавших во вновь построенную стену, третьей на камне, проданном ему позднее. Еще пять надписей он находит в Манкате, на камнях, заделанных в стену мечети. Некоторое время спустя путешественник пишет одному из своих покровителей уже из Мохи и предлагает ему первым воспользоваться этой важнейшей находкой. Он посылает ему копии четырех надписей, которые ему удалось снять, не привлекая ничьего внимания (в действительности прочесть их оказалось невозможно), и чрезвычайно точное изображение камня, который он купил. Благодаря этому письму Европа познакомилась с химьяритской письменностью. (Под химьяритским письмом разумеется алфавитная письменность, которой составлены надписи, найденные на территории Южной Аравии. Химьяр, собственно, область, располагавшаяся в древности на крайнем юго-западе Аравийского полуострова. Незадолго до начала нашей эры здесь было создано государство, распространившее вскоре свою гегемонию на всю Южную Аравию.) Зетцен, правда, не был первым европейцем, увидевшим химьяритские надписи (отец Паэс тоже видел их в марибском храме), но он первым их скопировал и собрал. Его, следовательно, можно считать пионером южноаравийской эпиграфики, то есть научного изучения надписей, которое по-настоящему смогло получить развитие лишь полвека спустя. Из Мохи Зетцен пишет также свои последние письма фон Цаху. Отсюда он хочет подняться по суше до Центральной Аравии и Персидского залива, то есть вновь идет по дорогам внутреннего Йемена, по пути, который уже прошел однажды и где невозможно было идти, не возбуждая подозрений.
Без сомнения, это было его ошибкой. У него находят и отнимают его коллекции под предлогом, что он пользуется трупами животных для совершения магических обрядов, из-за чего иссякают источники. Ученый спешит в Сану, чтобы пожаловаться имаму, но в декабре 1811 года неожиданно умирает в Таиззе. Полагают, что он был отравлен по приказу одного из властителей. Из писем Констана, датированных концом 1815 года, известно, что имам, думая найти в багаже Зетцена драгоценности, захватил его и был весьма удивлен, не найдя там ничего, кроме астрономических инструментов, засушенных растений, книг и скудной суммы в 600 пиастров. Коллекции, заметки, записные книжки все было потеряно; и успех путешествия Зетцена, которое было так прекрасно подготовлено, что наука могла бы извлечь из него максимальную пользу, обернулся неудачей. Работы Зетцена до середины прошлого столетия были опубликованы лишь в отрывках (в Анналах путешествий и в Переписке барона Зака ). И только в 1858 году вышли в свет на немецком языке путевые дневники Зетцена, и то в неполном виде.