Американцам, не привыкшим к такой скудной пище, пришлось съесть своих лошадей, впрочем, сильно отощавших, и покупать у туземцев всех собак, которых им соглашались продать. Индейцы даже прозвали путешественников пожирателями собак . С проводниками-шошонами американцы без особых затруднений перевалили южный участок хребта Биттер-Рут и вышли на реку Салмон (приток Снейка, системы Колумбии). Река здесь пролагала себе путь через узкое ущелье, по которому отряду было очень трудно идти, и шошоны указали более удобную северную дорогу, которая вывела американцев в долину Клируотер. Они там оставались до 7 октября 1805 года. Индейцы другого, родственного шошонам племени опять-таки при участии Сакаджавеа привели экспедицию через три дня на реку Снейк. Выше устья Салмона к левому берегу Снейка подходят горы Уоллова. Их вершина теперь называется Сакаджавеа-пик. 016 октября американцы добрались до Колумбии. Плавание вниз по этой реке, в том числе через порожистый участок, при пересечении Каскадных гор, прошло вполне благополучно. 15 ноября экспедиция достигла Тихого океана, закончив пересечение всего материка Северной Америки с востока на запад. Перезимовав в устье Колумбии, экспедиция 23 марта 1806 года отправилась в обратный путь. На реке Клируотер она разделилась. Отряд Льюиса прошел прямо на восток к Миссури через перевал Лоло в центральном участке хребта Биттер-Рут. Отряд Кларка вернулся уже разведанным путем к реке Джефферсон. От Три-Форкс он перебрался на Иеллоустон к месту, где этот крупнейший приток Миссури выходит на равнину. Кларк проследил его среднее и нижнее течение до устья и соединился с Льюисом на реке Миссури, по которой вся экспедиция спустилась до Миссисипи (23 сентября 1806 года). Дневники Льюиса, Кларка и некоторых других участников их экспедиции были обработаны и сведены в общее описание путешествия, изданное в Филадельфии в 1814 году (позже последовал ряд переизданий). Льюис и Кларк первыми дали Полноценное описание природы бассейна реки Миссури. Вот что говорится в них о переходе через водораздел: При переходе от порогов на Миссури через Скалистые Горы к судоходному течению реки Колумбии идешь двести миль по хорошей дороге и сто сорок миль по высокой, крутой и неровной горной тропе. В конце июня на участке в шестьдесят миль этой последней тропы лежал слой снега, толщиной от двух до восьми футов . По материалам экспедиции были составлены две карты, причем на второй, более детальной, впервые появилось изображение трех меридиональных хребтов, включая Битгеррут, и междуречья Йеллоустон-Бигхорн. Данная карта представляет замечательное географическое достижение.
Во время путешествия велись интересные записи о погоде и был собран большой материал об индейцах. Льюис составил записку, в которой отобразил свои наблюдения и размышления по поводу настоящего и будущего состояния Верхней Луизианы, в отношении управления населяющими ее индейскими племенами, а также торговли и сношений с ними . Он предлагал построить несколько постов, где содержались бы достаточные гарнизоны для защиты имущества находящихся в отлучке купцов и чтобы все торговцы и индейцы были вынуждены собираться туда для совершения сделок . Экспедиция Льюиса и Кларка выявила, что через Скалистые Горы есть удобный проход, а это подготовило почву для больших трансконтинентальных путешествий следующей половины века. Экспедиция привлекла внимание живших в Сент-Луисе торговцев пушниной к богатому и неисследованному Западу. Конечно, скупщики мехов забирались за Миссисипи уже начиная с 1794 года; один из них, некто Джон Маккей, построил несколько постов между реками Ниобара и Платт, а его помощник Ивенс добрался до деревень индейцев племени мандан. Маккей собрал ценный географический материал, и есть основания думать, что Льюис и Кларк знали и использовали его.