С VII века до н. э. на основе катакомбной культуры складывается скифская. Скифы занимались кочевым скотоводством и оставили немного памятников. В основном это захоронения в виде курганов, в которых найдено множество характерных изделий из бронзы. С VII века до н. э. весь бассейн Северского Донца — «скифская» территория. С этого же времени появляются первые письменные источники о бассейне Северского Донца. Геродот неоднократно упоминает Северский Донец и скифов в Истории, однако как у Геродота, так и впоследствии в русских летописях с названиями Дон и Донец систематически возникает путаница. По-видимому, в то время часто считали основной рекой Северский Донец вместе с 218-ти километровым участком Дона до впадения в Азовское море, а сам Дон лишь её притоком. Таким образом, Северским Донцом иногда (ошибочно) считается Сиргиз (др.-греч. Σύργις), а иногда Танаис (др.-греч. Τάναϊς)[14][11]. Названия Дон, Донец и Танаис по распространенной версии происходят от скифского (древне-иранского) «дану» — река[8]. Сторонники славянского заселения бассейна приводят другую этимологию от имени славянского божества «Дана-Тана»[12].
Приблизительно до III века до н. э. в бассейне Северского Донца по-прежнему жили скифы. Помимо массовых находок различных железных изделий, которыми пользовались скифы, в бассейне Северского Донца (с. Городище Луганской области) обнаружены остатки древних плавильных горнов (IV век до н. э.), расположенных рядом с выходами железной руды[8]. В III веке до н. э. в скифские земли вторглись сарматы вместе со своими союзниками языгами, роксоланами и аланами. Сарматы, также как и скифы, вели кочевой образ жизни, проводили опустошительные набеги. На территории бассейна Северского Донца остались следы временных стоянок и сарматских погребений. Такие погребения обнаружены у р. Береки, у Балаклеи, близ Изюма. На территории Харьковской области также обнаружены несколько погребений роксоланов. Геродот, описывая сарматов, указывает на необычную для Греции роль женщины у сарматов и помещает легендарных амазонок в бассейн Северского Донца. По распространенному мнению легенда связана с частично сохранившимся у сарматов матриархатом. С I века нашей эры в племенном союзе доминирующую роль играют аланы[8].
В 375 г. н. э. аланский племенной союз разрушают гунны. Нашествие жестоких кочевников из Азии прокатилось до Южной Европы. Само гуннское объединение было непрочным и распалось после смерти Аттилы в 453 году. В VI — VII веках в бассейне Донца сменяются несколько групп кочевников, в их числе авары и болгары.
Салтово-маяцкая культура и славянские поселения
С VIII по X век бассейн Северского Донца оказался в орбите влияния Хазарского каганата. Владычество хазар способствовало установлению стабильности, которая привела к оседанию кочевников на землю и создала благоприятные условия для колонизации Подонья пришлыми племенами. Археологически здесь возникает и развивается салтово-маяцкая культура. Её представители вели оседлый, земледельческий образ жизни, изготовляли посуду на гончарном круге и самостоятельно выплавляли железо. На основании единовременных и в то же время совершенно различных погребений археологи делают вывод, что состав салтово-маяцкой культуры был многонационален[8]. В степи продолжали жить тюркские племена, их археологические следы стали более уловимыми, поскольку они стали жить в стационарных поселениях. В лесостепи основное население составили аланы, переселившиеся сюда из Предкавказья в сер. VIII века. Вдоль правого берега реки в этом районе была сооружена густая сеть мощных укреплений — каменных крепостей. В настоящее время обнаружено 11 их остатков. Каждая крепость сопровождалась поселениями, тянущимися на 2—3 км вокруг. Самые крупные из них, например городище Верхний Салтов, требовали очень больших ресурсов и могли быть построены только при участии государственной власти. Полагают, что так была обозначена северо-западная граница Хазарии [15].
Одновременно с аланской колонизацией с другого направления шло расселение славянских племён. Есть мнение, что некоторые образцы керамики, обнаруженные на салтовских городищах суть славянские[16][17]. Однако другие исследователи указывают на отсутствие достаточных оснований для таких утверждений[8]. В любом случае севернее Змиева, в верховьях бассейна Северского Донца, в VIII—X веке жили славянские племена Вятичей и Северян. Именно племя Северян дало Северскому Донцу вторую часть его названия[8]. Археологически их памятники представлены Роменской и Боршевской культурами. Некоторые исследователи, опираясь на сведения о легендах о происхождении славян от роксолан (русколан) и сарматов[18], а также указание сирийского источника на племя «рус» в бассейнах Северского Донца и Дона[19] считают донецкий бассейн одним из древнейших центров русской государственности и местом расположения Русского каганата [20]. Однако данная точка зрения не является общепринятой.
С возникновением Киевской Руси между Киевом и Хазарией за территорию бассейна Северского Донца развернулась борьба, которая закончилась в X веке победой Киева[8]. Эта победа оказалась пирровой, так как был уничтожен барьер для набегов степных кочевников печенегов, торков и половцев.
После падения Хазарии, регион оказался в составе русского Тмутараканского княжества. Одним из самых значительных раннеславянских поселений стал город Донец на территории нынешнего Харькова. Северский Донец упоминается в Слове о полку Игореве:
О Донец, Немало тебе величия, лелеявшему князя на волнах, стлавшему ему зеленую траву на своих серебряных берегах, одевавшему его теплыми туманами под сенью зеленого дерева; ты стерег его гоголем на воде, чайками на струях, чернядями на ветрах.
Следует также отметить, что русские летописи аналогично греческим историкам регулярно путают Дон и Северский Донец. Часто, когда в летописных документах упоминается Дон, на самом деле речь идет о Северском Донце[21].
Вскоре многие славянские поселения в бассейне Северского Донца, включая город Донец, были разрушены. Здесь утвердились половцы. Из летописных источников известно, что на Северском Донце было несколько половецких городов: Шарукань, Сугров и Балин, но точное их расположение не установлено[8]. На территории Харьковской области сохранилось множество половецких погребений и статуй, которые часто называют «скифскими бабами». На самом деле эти статуи изображают как женские, так и мужские фигуры, использовались именно половцами, а слово баба возникло от тюркского «балбал» — статуя[8]. В XI—XII веках город Донец восстанавливался на своем прежнем месте, затем снова разрушался, однако, в конце концов, объединение различных кочевнических племен под властью монголов, так называемые «монголо-татары», нанесли Киевской Руси сокрушительный удар. После татаро-монгольского нашествия, территория бассейна Северского Донца вошла в Золотую орду. Однако, большинство народов населяющих орду вели кочевнический образ жизни, поэтому после ее постепенного распада многие племена покинули бассейн Северского Донца. К XV веку здесь образовалось малонаселенное так называемое Дикое поле.
С XV—XVI веков началась постепенная миграция славянского населения. В основном это были украинские воины (казаки), недовольные политической ситуацией в Украине, которая находилась в это время под управлением Польши. Сначала казацкие поселения в Диком поле были самостоятельными, имели собственные органы самоуправления и избирали гетманов и воевод. Казаки часто совершали разбойничьи набеги на окружающие поселения, воевали с Крымским ханством. С конца XVI века со строительством Белгородской засечной черты в верховьях реки создаются помещичьи владения и поселения стрельцов, пушкарей и детей боярских (напр., село Соломино).
Казаки
Постепенно усиление Российской империи привело к потере казаками Дикого поля своей самостоятельности и включением их в Российскую армию. С XVI—XVII века заселение бассейна Северского Донца шло, в основном, под контролем российской власти. В этот период перестраивается крепость Белгорода, основываются города Харьков, Изюм, Луганск, Чугуев и другие. До XVIII века Северский Донец играл роль защитной линии от набегов кочевников с юго-востока, каждый из городов, основанный на Северском Донце должен был строить защитные сооружения по планам, утверждаемым в Москве. Постепенно с расширением территории Российской империи, особенно после завоевания Крыма, защитная роль Северского Донца уступила место экономическим нуждам. В XVII—XIX веках река интенсивно использовалась для работы водяных мельниц. К концу 18 века количество мельниц на Донце уже исчислялось сотнями, а мельничные плотины окончательно лишили возможности использовать Северский Донец для судоходства[22].
С XIX века начинается индустриализация Российской империи, которую продолжил Советский Союз. Промышленников, в основном, интересовал Донбасс как источник полезных ископаемых. В Харькове, Луганске, Донецке и других городах возникают сотни промышленных предприятий, которые начинают потреблять воду Северского Донца. Для выплавки 1 тонны чугуна требуется 30 м³ воды, 500 м³ воды нужно для каждой тысячи киловатт-часов электроэнергии, даже для каждой тонны добытого угля требуется тонна воды[23]. К тридцатым годам XX века Харькову и Донецку уже катастрофически не хватает пресной воды, что вынуждает власти постепенно создать целую сеть каналов и водохранилищ. Таким образом, на многих своих участках Северский Донец утрачивает своё природное очарование, теряет большую часть своей фауны и превращается в промышленный придаток[24][25]. В административном делении СССР территория Дикого поля в основном относилась к Украинской республике, а после распада СССР вошла в Украину. Это было связано с этническим преобладанием «черкасов» (украинцев) в регионе в начале XX века.