Н.К. Янковский
Исследования по проекту «Геном человека» начались в 1988 г. На первом его этапе были получены физические и генетические карты генома. Конечной целью структурного исследования генома на данном этапе является определение последовательности всех 3, 3 млрд пар нуклеотидов генома, содержащихся в гаплоидном наборе хромосом, и идентификация всех генов человека.
Прочтение первого миллиарда пар нуклеотидов заняло у мирового научного сообщества 4 года, следующий миллиард был прочтен за 4 месяца. В 2000 г. завершена «черновая версия» текста последовательности нуклеотидов генома человека – около 90% его длины. Для этого каждый участок генома был трехкратно секвенирован. «Чистовую версию» (с уровнем ошибок не выше 1 на 10 000 нуклеотидов) предполагается закончить к 2003 г. Однако завершение секвенирования генома человека явится не завершением исследования генома, а «концом начала» геномных исследований.
В настоящее время все большее внимание уделяется популяционным и медицинским аспектам исследования генома, его вариабельности, экспрессии генов.
На примере Великобритании, Кипра и Пакистана исследованы пути контроля генетических заболеваний в обществах с различными культурными установками. За последние двадцать лет доля детей, больных талассемией (наследственной гемолитической анемией), снизилась в некоторых из этих стран более чем в 20 раз. Основную роль в этом сыграла возможность выявления наиболее широко распространенных мутаций, вызывающих талассемию, и проведение ДНК-диагностики родителей, плода, а также новорожденных. В упомянутых странах до 80–100% семей с предрасположенностью к талассемии охвачены дородовой диагностикой. Это позволяет прервать беременность либо вовремя начать необходимое лечение ребенка. Проведение такой работы в отношении других заболеваний будет одним из основных социальных последствий медико-генетических исследований, поскольку по данным Б.Моделл (Лондонский университетский колледж) 30% новорожденных детей на Земле появляется в популяциях, для которых характерны близкородственные браки, а 8% браков заключается между кровными родственниками.
Интересны в этой связи медико-генетические исследования, проводимые в Исландии. В этой стране в течение многих веков документировались брачные отношения всех жителей острова (270 тыс. ныне живущих исландцев и 330 тыс. их предков). Поэтому родословная каждой семьи может быть восстановлена на глубину десятков поколений. Популяция генетически гомогенная, и многие признаки прослеживаются от основателя рода. В Исландии создана база данных, в которой под кодовыми номерами хранится информация о состоянии здоровья нации, о типичных генетических признаках, в том числе связанных с наиболее распространенными для значительной части населения заболеваниями.
Такая информация – уникальная основа для выявления и клонирования генов всех тех болезней, которые встречаются у населения. Кроме того, Исландия является полигоном для выработки правил и законов, регулирующих этические и правовые аспекты получения, распространения и использования генетических данных. Пользу от тотальной ДНК-диагностики получают, с одной стороны, индивид, семья и общество (через бесплатное тестирование и медико-генетическое консультирование). С другой стороны, это выгодно науке, поскольку на исследования в этой области выделяются значительные средства, в том числе частными фирмами, заинтересованными в создании ДНК-диагностикумов и соответствующих лекарств.
Геномика находит практическое применение и в других странах. Так, в Финляндии созданы биочипы для определения различий в последовательности нуклеотидов в генах, отвечающих за наиболее распространенные в этой стране наследственные болезни. Стоимость анализа на основе минисеквенирования составляет всего 0, 5$. Аналогичная работа в ближайшее время завершится в Эстонии, также на основе биочипов, созданных в этой стране. На научную и коммерческую сцену выходит новое направление в создании чипов. Это так называемые микрофлюидные чипы, или, иначе, «лаборатория в чипе», которые могут помещаться на ладони. Такие чипы совмещают в себе комплекс традиционных приборов, которые в обычном исполнении могут занимать целую комнату. Наиболее значительным достижением в этом направлении является создание системы, тестирующей наличие биологического оружия в полевых условиях за 30 мин.
В области медицинской геномики наблюдается переход от изучения генов, определяющих главным образом моногенные заболевания человека, к генам, которые определяют устойчивость к воздействиям среды или мультигенные заболевания.
Значительных успехов удалось достигнуть в изучении экспрессии генов – синтеза закодированных в них белков. Ведутся работы по характеристике экспрессии генов в различных тканях, созданию ДНК-библиотек. Группа японских исследователей завершает характеристику ДНК-библиотек для 300 типов тканей человека, т.е. практически всех имеющихся типов тканей.
Наиболее ярко демонстрирует экспрессию генов компьютерная трехмерная реконструкция серийных срезов эмбриона мыши, проведенная Д.Дэвидсоном (http://genex.hgu.mrc.ac.uk). Метод позволил скомбинировать анатомические, гистологические данные и данные по тканеспецифичной экспресии генов на каждом этапе эмбрионального развития мыши. Каждый сегмент или вид ткани может быть показан в любой ориентации, представлен изолированно или в комбинации с другими тканями или органами, любая часть изображения может быть сделана прозрачной и т.д. Возможно рассмотрение эмбриона в любой точке и получение срезов в любых направлениях. Выделив какую-либо точку изображения, можно получить описание соответствующего участка – списки экспрессирующихся генов, литературные ссылки и другую информацию.
Предполагается, что в этой базе данных будут представлены все стадии эмбриогенеза мыши от оплодотворения до рождения, что позволит проследить на трехмерной модели динамические изменения морфогенеза, экспрессии генов и т.д. Это совершенно новый этап сопоставления, обобщения и представления данных как в геномике, так и в эмбриологии.
Комбинация транскрипции и трансляции дает огромное разнообразие продуктов, которые мы не можем вывести из известной нам структуры генома. Но структура ДНК, конечно, нужна как единственная надежная основа для осмысления данных, получаемых в научных направлениях, рожденных геномикой. Это транскриптомика, изучающая РНК, протеомика, исследующая белки, метаболомика, изучающая продукты, синтезированные с помощью белков-ферментов, сравнительная геномика.
Разрабатываемые в России программы распознавания генов вполне конкурентоспособны, а имеющиеся заделы позволяют надеяться на дальнейшее продвижение. Однако то, что в России не проводятся работы по массовому секвенированию и анализу экспрессии генов, практически закрывает ряд областей, требующих быстрого и непосредственного доступа к данным и возможность влиять на постановку эксперимента. Взаимодействие биоинформатиков и экспериментаторов особо эффективным могло бы быть в области сравнительной геномики и анализа регуляции экспрессии генов. При этом экспериментальные усилия могут быть существенно сокращены при проведении предварительного компьютерного анализа последовательности изучаемого гена и его ортологов в других геномах.
Френсис Коллинз, руководитель программы «Геном человека» в США, директор Национального института исследований генома человека (National Human Genome Research Institute), дает такой прогноз результатов геномных исследований до 2040 г.
2010 г.
Генетическое тестирование, профилактические меры, снижающие риск заболеваний, и генная терапия до 25 наследственных заболеваний.
Медсестры начинают выполнять медико-генетические процедуры.
Широкодоступна предимплантационная диагностика.
В США приняты законы для предотвращения генетической дискриминации и соблюдения конфиденциальности
Не всем доступны практические приложения геномики, особенно в развивающихся странах.
2020 г.
На рынке появляются лекарства от сахарного диабета, гипертонии и других заболеваний, разработанные на основе геномной информации.
Терапия онкологических заболеваний, прицельно направленная на свойства раковых клеток.
Фармакогеномика становится общепринятым подходом для создания многих лекарств.
Изменение способа диагностики психических заболеваний, появление новых способов их лечения, изменение отношения общества к таким заболеваниям.
Демонстрация безопасности генной терапии на уровне зародышевых клеток при помощи технологии гомологичной рекомбинации.
2030 г.
Определение последовательности нуклеотидов всего генома отдельного индивида станет обычной процедурой.
Каталогизированы гены, участвующие в процессе старения.
Проводятся клинические испытания по увеличению максимальной продолжительности жизни человека.
Лабораторные эксперименты на человеческих клетках заменены экспериментами на компьютерных моделях.
Активизируются массовые движения противников передовых технологий в США и других странах.
2040 г.
Все общепринятые меры здравоохранения основаны на геномике.
Определяется предрасположенность к большинству заболеваний (при или до рождения).
Доступна эффективная профилактическая медицина с учетом особенностей индивида.
Болезни определяются на ранних стадиях путем молекулярного мониторинга.
Для большинства заболеваний доступна генная терапия.
Замена лекарств продуктами генов, вырабатываемых организмом при ответе на терапию.
Средняя продолжительность жизни достигнет 90 лет.
Серьезные дебаты о возможности для человека контролировать свою собственную эволюцию.