Ще одна причина, з якої застосування статистичних методів до даних клінічних досліджень стає необхідним, – випадкові помилки вимірювання клінічних показників. Мовою математики, величина будь-якої ознаки, що варіює, є змінною випадковою величиною, а її конкретні значення прийнято називати варіантами.
Важливою задачею під час проведення статистичного аналізу клінічних даних, є визначення одного чи декількох ознак, що у даному клінічному дослідженні адекватно оцінюватимуть порівнюваний ефект.
Взагалі словом «ефект» незалежно від його медичного змісту ми називатимемо будь-які прояви дії досліджуваного препарату (чи методу лікування), які обрані дослідником для демонстрації його ефективності, безпеки тощо. Показники визначеного в такий спосіб ефекту мають міжіндивідуальну варіабельність.
Статистику ще часто називають наукою прийняття розумних рішень в умовах невизначеності. При цьому двом категоріям задач статистики приділяють особливу увагу: статистичне оцінювання і перевірка статистичних гіпотез. Перша задача поділяється на точкове та інтервальне оцінювання параметрів розподілу.
Взагалі статистичні задачі з'являються тоді, коли необхідно дати найкращі, у певному розумінні відповіді за обмеженою кількістю спостережень. Якби кількість спостережень не була обмеженою, можна було б точно визначити параметри розподілів і порівняти їх, при цьому ніякої статистичної задачі не було б. Якщо в ході досліджень ми могли б вивчити всі об'єкти сукупності, які нас цікавлять (наприклад, усіх хворих з визначеним захворюванням), то можна було б сказати, що ми маємо справу із суцільним вивченням генеральної сукупності.
Насправді обстежувати всі об'єкти сукупності вдається рідко, зазвичай доводиться вивчати лише вибірку, сподіваючись, що ця вибірка досить добре показує властивості досліджуваної сукупності.
При цьому також виникають важливі статистичні задачі: випадковий відбір варіантів з генеральної сукупності і репрезентативності вибірки, а також визначення необхідного обсягу вибірки для формування статистично значимого висновку за результатами проведених досліджень.
Усі статистичні методи виходять з припущення, що дані вилучені із сукупності випадково. А це означає, що імовірність виявитися обраним для всіх членів сукупності має бути однакова.
Випадковим має бути і віднесення пацієнта до тієї чи іншої порівнювальної групи, тобто кожен пацієнт повинен мати рівний шанс потрапити в будь-яку групу в дослідженні. Призначені для вирішення цієї статистичної задачі методи називаються методами рандомізації.
Найбільш відомі методи рандомізації: проста рандомізація, блокова рандомізація, пошарова рандомізація, адаптивна рандомізація чи рандомізація за принципом несиметричної монети, «гра на лідера» та ін. Рандомізація не тільки порівнює імовірність одержання пацієнтом різних порівнювальних впливів, але й дозволяє формувати групи, подібні з погляду прогностичних факторів.
Отже, рандомізація забезпечує підбір хворих так, щоб контрольна група нічим не відрізнялась від експериментальної, крім досліджуваного методу лікування. Але і цього виявляється недостатньо. Тісно пов'язана з проблемою рандомізації і так звана проблема сліпоти дослідження.
Для того, щоб ані лікар, ані дослідник, ані пацієнт не могли як-небудь впливати на одержані результати, використовується таке поняття, як сліпота дослідження. Наприклад, якщо дозволяють клінічні особливості даного дослідження, часто застосовується так званий подвійний сліпий метод, коли ні лікар, ні пацієнт не знають, який з методів лікування був застосований.
Важливим питанням є і питання репрезентативності вибірки щодо всієї популяції, з якої вона відбиралася. Звичайно, якщо вибірка взята із сукупності випадково і має досить великий обсяг, середні характеристики пацієнтів у вибірці практично такі самі, як у відповідній популяції. На практиці більшість груп пацієнтів, включених у різні клінічні дослідження, являють собою зміщені вибірки.
Це пов'язано з особливостями включення пацієнтів у дослідження: часто пацієнти включаються тому, що знаходяться на лікуванні в центрі, який проводить дослідження, чи тому, що, з погляду дослідника, являють собою цікавий клінічний випадок.
Загалом така відсутність репрезентативності не приводить до якихось неправильних висновків. Однак дослідник має чітко розуміти, на яку популяцію реально можуть бути поширені результати, отримані в такому дослідженні.
Наступна важлива математична задача – визначення необхідного обсягу вибірки. Під «необхідним» розуміють мінімально можливу кількість пацієнтів, включених у дослідження, що при обраному дизайні дозволяє установити наявність статистично значимих розбіжностей між порівнюваними методами.
На жаль, про важливість вирішення цієї задачі згадують, як правило, коли дослідження вже закінчені і починається процес статистичної обробки отриманих результатів. Ця проблема дуже важлива.
Мета клінічних досліджень – виявлення методів, що дозволяють поліпшити існуючі результати лікування, діагностику, попередження захворювань. Якщо новий метод дозволяє одержати високий відсоток лікування хворих, що страждають раніше не виліковним захворюванням, довести його ефективність можна шляхом оцінки результатів лише в одній групі, без порівняння з контролем.
Такі дослідження називаються неконтрольованими. Контрольовані клінічні дослідження – це дослідження, у яких групи, що порівнюються, отримують різні види лікування.
Зазвичай контрольовані дослідження є перспективними, тобто дані одержують після початку дослідження. На відміну від перспективних досліджень, відомі випадки, коли як контроль може використовуватися ретроспективно зібрана інформація: дані літератури чи результати інших досліджень.
При плануванні досліджень дуже важливо сформулювати його мету. Якщо метою проведеного дослідження є встановлення розбіжностей (чи переваг) методів лікування, математично дане питання вирішується зазвичай за допомогою перевірки статистичного критерію (чи тесту). Застосовані для цього процедури пов'язані з формулюванням статистичних гіпотез. Іноді для вирішення цієї задачі застосовують і метод довірчих інтервалів.
Статистична гіпотеза – це твердження, помилкове заперечення якого хотілося б уникнути. Як правило, в області клінічних досліджень прийнято формулювати так звану нульову гіпотезу (Но) таким чином, щоб це твердження бажано було б відкинути (наприклад, немає розбіжностей в ефекті в порівнювальних методах).
Не можна забувати, що нульовій гіпотезі відповідає альтернативна гіпотеза (ЯА) – це висновок, до якого хотілося б прийти в результаті дослідження (наприклад, ефекти порівнювальних методів різні). З процедурами перевірки гіпотез тісно пов'язані поняття помилки I і II роду.
Так, помилка I роду – можливість помилково відхилити нульову гіпотезу, тобто знайти розходження там, де їх немає. Прийнятна для даного експерименту імовірність помилки I роду називається рівнем значимості а. Помилка II роду виникає тоді, коли ми приймаємо нульову гіпотезу, а вона невірна, іншими словами, не знаходимо існуючу розбіжність. Імовірність помилки II роду позначається літерою р. Імовірність знайти наявні розходження, тобто чутливість, чи потужність критерію, дорівнює 1 (за інших рівних умов цей критерій має перевагу, у якого імовірність помилки II роду менше, відповідно чутливість більше).
Крім того, для оцінки справедливості Но важливий показник, що зазвичай позначається літерою р і називається р-значенням. Він оцінює імовірність того, що значення критерію виявиться не менше критичного значення за умови справедливості нульової гіпотези (тобто за відсутності розбіжностей між порівнювальними групами).
Під час планування клінічних досліджень в залежності від конкретних умов і мети може бути обраний різний порядок їхнього проведення, чи дизайн.
Говорячи про дизайн дослідження, зазвичай мають на увазі його основні компоненти: встановлення порядку проведення дослідження чи плану, визначення обраних методів рандомізації і ступеня сліпоти, оцінку необхідної кількості пацієнтів, що включаються.
Найбільш часто зустрічаються такі варіанти планів дослідження: перехресний план, план латинських квадратів, мультиперехресний план, план паралельних груп, блокові плани, план «гра на лідера», послідовний план.