В Советском Союзе ученые вели поиск радиопротекторов таким образом, что исследования давали возможность полученные соединения изучать с точки зрения моделирования радиационного эффекта от химической структуры вещества. Этот метод поиска сильно отличался от американского пути, по которому велся широкий скрининг препаратов. Следует отметить, что советский подход в большей степени чем американский способствовал установлению ряда важных закономерностей и внес определенный вклад в теорию химической защиты от ионизирующих излучений.
КЛАССИФИКАЦИЯ И ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ РАДИОЗАЩИТНЫХ СРЕДСТВ
В настоящем времени радиопротекторы найдены среди широкого круга различных по происхождению веществ, поэтому классификация их по фармакологическому действию сильно затруднена. В связи с этим в радиобиологии утвердилось разделение защитных средств в зависимости от длительности их действия и сроков развития радиозащитного эффекта.
Итак, все радиопротекторы разделены на две основные группы: кратковременного и пролонгированного действия.
К кратковременным радиопротекторам относятся препараты, защитное действие которых проявляется на протяжении 0.5-4 часа после введения. Они наиболее эффективны при облучении организма максимально переносимыми дозами. В качестве средств индивидуальной защиты эти препараты могут быть использованы при защите от поражения ядерным оружием, перед радиотерапевтическим облучением в медицине, в космонавтике при долговременных полетах для защиты от солнечных вспышек.
К средствам длительной защиты относят препараты, обладающие радиозащитой от одних суток до нескольких недель. При импульсном воздействии ионизирующего излучения они обычно проявляют меньший эффект чем средства кратковременной защиты. Практическое применение этих протекторов возможно у профессионалов, работающих с ионизирующим излучением, у космонавтов при длительных полетах, а также при долговременной радиотерапии.
Таким образом, для каждого конкретного случая может быть подобран соответствующий класс радиопротекторов. Но вместе с этим существуют определенные правила, к которым он должен быть максимально приближен:
1. Препарат должен обладать достаточной эффективностью и не вызывать побочных реакций.
2. Должен действовать быстро (в пределах первых 30 мин) и сравнительно продолжительно (не менее 2-х часов).
3. Должен быть нетоксичным с терапевтическим коэффициентом не менее 3.
4. Не должен оказывать кратковременного отрицательного влияния на трудоспособность человека или ослаблять приобретенные навыки.
5. Иметь удобную лекарственную форму.
6. Не должен снижать резистентность организма к другим неблагоприятным факторам среды.
7. Не должен оказывать вредного воздействия при повторном введении или обладать коммулятивными свойствами.
8. Препарат должен быть устойчив при хранении, сохраняя свои защитные и фармакологические свойства не менее 3-х лет.
В радиотерапии к радиопротекторам предъявляются менее строгие требования. Но они усложняются важным условием, а именно: необходимостью дифференцированного защитного действия. Следует обеспечить высокий уровень защиты здоровых тканей и минимальный - тканей опухоли. Такое разграничение позволяет усилить действие местно примененной терапевтической дозы облучения на опухолевый очаг без серьезного повреждения окружающих его здоровых тканей.
Препараты кратковременного действия в зависимости от структуры и механизма защитного эффекта подразделяются на следующие группы:
Серосодержащие радиопротекторы на современном этапе развития науки признаны самыми эффективными. Большинство соединений этой группы являются производными одного из первых изученных противолучевых препаратов - b-меркаптоэтиламина. Противолучевая активность серосодержащих радиопротекторов связывается с наличием свободной или легко освобождающейся SH-группы. К более благоприятным фармакологическим препаратам относятся производные тиофосфорной кислоты - тиофосфаты. У них SH-группа “прикрыта” остатком фосфорной кислоты, что определяет их малый гипотензивный эффект и меньшую токсичность.
Индолилалкиламины (серотонин, триптамин, 5-метокситриптамин) уступают серосодержащим радиопротекторам только при облучении нейтронами и оказывают защитное действие на меньших промежутках времени. К явным преимуществам аминов относят быстрое развите защитного эффекта и большую эффективность в малых дозах. Следует отметить, что изучение производных индолилалкиламинов проводилось главным образом советскими учеными.
Цианиды способны блокировать активность железосодержащих дыхательных ферментов, таких как цитохромоксидаза, которая обеспечивает перенос электронов от цитохрома к кислороду.
Радиопротекторы пролонгированного действия. Недостатки существующих в настоящее время радиопротекторов химических радиопротекторов (главным образом побочные токсические эффекты и ограниченная продолжительность действия) послужили основанием для исследования радиозащитных свойств малотоксичных веществ биологического происхождения. В этом направлении ведется поиск средств, котрые бы повышали общую устойчивость организма и сопротивляемость инфекциям, а также стимулировали активность кроветворной системы.
В настоящее время к обнаруженным веществам с такими свойствами относятся, например, металлокомплексы порфиринов. Изучено огромное количество веществ природного происхождения в качестве возможных противолучевых средств. Наиболее часто исследовались различные вытяжки из растений, микроорганизмов и другие биологические обьекты без выделения активных веществ, а порой и без контроля за чистотой препаратов. Для радиопрофилактики применялись сильнодействующие биологически активные вещества в малых концентрациях: яд змеи, пчелиный яд, бактериальные эндотоксины, горморны эстрогены.
Выраженным, статистически достоверным радиопрофилактическим действием как при кратковременном, так и при пролонгированном облучении (с малой мощностью дозы - 0.1 Гр/мин) обладает мелиттин (полипептид из пчелиного яда, сосотоящий из 26 аминокислотных остатков,М-2840). Бактериальный эндотоксин, выделенный из Salmonella typhi, смягчал пострадиационное поражение и в том случае, если вводился через 30 мин после окончания облучения. Защитное действие было обнаружено у полисахарида зимозана, выделенного из дрожжевых клеток, у полисахаридов, выделенных из бактерий Salmonella paratyphi и Proteus vulgaris.Наибольший статистически значимый эффект отмечен у эстрадиола по сравнению с метилтестостероном, диэтилстильбэктролом, дипропионатэстрадиолом.
В качестве противолучевых средств и препаратов, применяемых в комбинациях с эффективными радиопротекторами, часто используются продукты метаболизма: нуклеиновые кислоты, витамины, коферменты, углеводы, липоиды, флавоноиды, аминокислоты, промежуточные продукты обмена.
Неспецифическое радиозащитное действие оказывает внутрибрюшинное введение 1,5 мл кипяченого коровьего молока за 1-2 сут. до тотального рентгеновского облучения. В других работах было выявлено радиопротективное действие парентерального введения цельной цитратной крови, экстракта крови солкосерила, бензольного экстракта клеток крови человека. Применение сывороточных глобулинов с нормальными аутоантителами перед облучением (или в лечебном варианте после него) повышало выживаемость мышей, морских свинок, крыс, кроликов, подвергнуых летальному g-облучению в дозах ЛД80-100/30.
К числу противолучевых препаратов пролонгированного действия относятся также природные адаптогены. В отличие от радиопротектов они обладают неспецифическим действием, повышая общую сопротивляемость организма к различным неблагоприятным факторам. Адаптогены проявляют радиозащитную способность если их вводить многократно за много дней до облучения в дозах, ниже летальных. Они эффективны при остром, но при пролонгированном или фракционированном облучениях дают наибольший эффект. Омечаются также отсутствие побочных эффектов при использовании радиозащитных доз адаптогенов. Наиболее эффективными препаратами этой группы являются экстракты жень-шеня, элеутерококка, китайского лимонника. Явное снижение чувствительности лабораторных животных обнаружено при введении перорально сухого экстракта гречихи, а также при блокаде ритикулоэндотелиальной системы с пормощью частиц угля, полестерола, латекса или гликогена. Однако в целом механизм радиозащитного действия адаптогенов на организм пока не выяснен. Некотрые авторы к адаптогенам причисляют АТФ и АДФ, аденин нуклеотиды, что связано с их нормализующим влиянием на энергетический и генетический аппараты клеток. Установлено, что многократное 20-суточное внутримышечное введение витамина С повышало радиорезистентность лягушек, голубей, мышей. Было замечено также, что на радиорезистентность лабораторных животных благотворное влияние оказывает рациональное питание, что открывает перспективы эффетивной длительной защиты организма от летального воздействия ионизирующего излучения.
ОСНОВНЫЕ МЕТОДЫ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ РАДИОПРОТЕКТОРОВ
Более 20 лет в радиобиологии существует термин “идеальный радиопротектор”, но его содержание постоянно обновлялось и обогащалось.
Считается, что основные критерии применимости радиопротекторов должны соответствовать их целевому назначению с учетом того, как они могут использоваться:
1) как средства индивидуальной химической защиты от внешнего воздействия ионизирующего излучения при сравнительно кратковременном облучении в дозах с бльшой мощьностью (например, при ядерных взрывах, солнечных вспышках);