Между тем Ирен начала все большее внимание уделять политической деятельности и в 1936 г. в течение четырех месяцев работала помощником статс-секретаря по научно-исследовательским делам в правительстве Леона Блюма. В 1940 г. ей была вручена золотая медаль Барнарда за выдающиеся научные заслуги, присужденная Колумбийским университетом.
Несмотря на германскую оккупацию Франции в 1940 г., она и ее муж остались в Париже, где Жолио участвовал в движении Сопротивления. В 1944 г. у гестапо появились подозрения в отношении его деятельности, и, когда он в том же году ушел в подполье, Ирен с двумя детьми бежала в Швейцарию, где они оставались до освобождения Франции.
В 1946 г. Ирен была назначена директором Института радия. Кроме того, с 1946 по 1950 г. она работала в Комиссариате по атомной энергии Франции. Всегда глубоко озабоченная проблемами социального и интеллектуального прогресса женщин, она входила в Национальный комитет Союза французских женщин и работала во Всемирном Совете Мира. К началу 50-х гг. ее здоровье стало ухудшаться, вероятно, в результате полученной ею дозы радиоактивности. Ирен Жолио-Кюри умерла в Париже 17 марта 1956 г. от острой лейкемии.