· Введение.
Термин «Простогландины» был введен У.Эйлером, впервые показавшим, что в сперме человека и экстрактах из семенных пузырьков барана содержатся вещества, оказывающие выраженное вазопрессорное действие и вызывающие сокращение гладкой мускулатуры матки. Хотя предположение У. Эйлера о том, что эти вещества являются специфическим секретом предстательной железы (Prostata)в дальнейшем не подтвердилось поскольку, как теперь установлено, они обнаружены во всех органах и тканях, тем не менее этот термин в литературе сохранился (синоним- простогландины).
В последнее время простогландины и родственные им биологически активные соединения (лейкотриены, простациклины, тромбоксаны) были предметом пристального внимания исследователей. Объясняется это тем, что, помимо широкого распространения в тканях, они оказывают сильное фармакологическое действие на множество физиологических функций организма, регулируя гемодинамику почек, сократительную функцию гладкой мускулатуры, секреторную функцию желудка, жировой, простогландины, вероятно, не являются «истинными» гормонами, водно-солевой обмен и др. Имеются данные, свидетельствующие, что но модулируют действие гормонов; биологические эффекты простагландинов, по-видимому, опосредованы через циклические нуклеотиды.
В последнее время были подтверждены представления С. Бергстрёма, что предшественником всех простагландинов являются полиненасыщенные жирные кислоты, в частности арахидоновая кислота (и ряд её производных, дигомо-Y-линоленовая и пентаноевая кислоты, в свою очередь образующиеся в организме из линолевой и линоленовой кислот). Арахидоновая кислота после освобождения из фосфоглицеридов (фосфолипидов) биомембран, в зависимости от ферментативного пути превращения, даёт начало простагландинам и лейкотриенам по схеме:
Фосфоглицериды
Н2О Фосфолипаза
Арахидоновая кислота
Простаноиды Лейкотриены
1) Простагландины 1) ЛТ А
2)Простациклины 2)ЛТ В
3)Тромбоксаны (ТX) 3)ЛТ С
4)ЛТ D
· Циклооксигеназный путь
Первый путь получил наименование циклооксигеназного пути превращения арахидоновой кислоты, поскольку первые стадии синтеза простагландинов катализируется циклооксигеназой, точнее простагландин- синтазой. Известные к настоящему времени данные о биосинтезе основных простаноидов обобщены в след. схеме:
соон
Арахидоновая кислота
Индометацин 2 О2
соон
соон
ООН
Простагландина эндоперекиси PG2Н2
О соон О
О R1 НО R1 НО R1
Тромбоксан А2
ОН ОН
Простациклин (PGI2)
НО R2 О R2 НО R2
15-Кетометаболиты
cоон ОН О
соон
ОН
Тромбоксан В2
(Тx В2) ОН О
6,15- Дикетопростагландин F1а
(Циклооксигеназный путь превращения арахидоновой кислоты R1-R2-боковые цепи, идентичные для всех трёх простагландинов).
Видно что центральным химическим процессом биосинтеза является включения молекулярного кислорода (двух молекул) в структуру арахидоновой кислоты, осуществляемое специфическими оксигеназами, которые, помимо окисления, катализируют и циклизацию с образованием промежуточных продуктов простагландин-эндоперекисей PG H2, обозначаемых PGG2 иPGH2; последние под действием простагландин-изомераз превращаются в первичные простагландины и тромбоксаны синтезируются из указанных промежуточных продуктов при участии отличных от изомераз ферментов.
· Первичные простогландины.
Первичные простагландины синтезируются во всех клетках (за исключением эритроцитов), действуют на гладкую мускулатуру желудочно- кишечного тракта, репродуктивной и респираторной тканей, а также сосудов, модулируют активность других гормонов, автономно регулируют нервное возбуждение , процессы воспаления(медиаторы), скорость почечного кровотока;
действие их опосредовано через цАМФ и цГМФ.
Тромбоксан А синтезируется преимущественно в ткани мозга, селезёнки, легких, почек, а также в тромбоцитах и воспалительной гранулеме; он вызывает агрегацию тромбоцитов, способствуя, тем самым, тромбообразованию и, кроме того, оказывает самое мощное сосудосуживающее действие среди всех простагландинов.
Простациклин (PGI2) преимущественно синтезируется в эндотелии сосудов, сердечной мышце, ткани матки и слизистой оболочке желудка. Он расслабляет, в противоположность тромбоксану, гладкую мускулатуру сосудов и вызывает дезагрегацию тромбоцитов, способствуя фибринолизу.
Следует отметить особое значение соотношения тромбоксаны: простациклины, в частности ТхА2: PGI2 для физиологического статуса организма. Оказалось, что у больных, предрасположенных к тромбозам, имеется тенденция к смещению баланса в сторону агрегации; у больных, страдающих уремией, напротив, наблюдается дезагрегация тромбоцитов.
Выдвинуто предположение о важности соотношения ТхА : PGI2 для регуляции функции тромбоцитов in vivo, сердечно-сосудистого гомеостаза и т.д.
Начальной стадией катаболизма “Классических” простагландинов является стереоспецифическое окисление ОН- группы у 15- го углеродного атома с образованием соответствующего 15- кетопроизводного. Фермент, катализирующий эту реакцию, 15- оксипростагландиндегидрогеназа открыт в цитоплазме, требует наличия НАД или НАДФ. Тромбоксан инактивируется in vivo или путём химического расщепления до тромбоксана В2 или путём окисления дегидрогеназой или редуктазой. Аналогично PGI2 (простациклин) быстро распадается до 6- кето-PGF1а in vitro , а in vivo инактивируется окислением 15- оксипростагландиндегидрогеназой с образованием 6,15- дикето- PGF1а.
· Липооксигеназный путь
Второй путь превращения арахидоновой кислоты- липооксигеназный путь- даёт начало синтезу ещё одного класса биологически активных веществ- лейкотриенов. Особенности структуры лейкотриенов заключаются в том, что хотя они и содержат 20 углеродных атомов (как и простаноиды), однако у них отсутствует циклическая структура, все они содержат по четыре двойных связи и, наконец, некоторые из них образуют пептидолипидные комплексы с глутатионом или с его составными частями (лейкотриен Д может далее превращаться лейкотриен Е, теряя остаток глицина). Основные биологические эффекты лейкотриенов связаны с воспалительными процессами, аллергическими и иммунными реакциями, анафилаксией и деятельностью гладких мышц. В частности, лейкотриены способствуют сокращению гладкой мускулатуры дыхательных путей, желудочно- кишечного тракта, регулируют тонус сосудов, обладая сосудосуживающим действием и стимулируют сокращение коронарных артерий. Катаболичекие пути лейкотриенов окончательно не установлены.
· Интракавернозные инъекции
Интракавернозные инъекции являются сравнительно молодым методом лечения эректильной дисфункции (импотенции). Основоположником этого метода лечения является сосудистый хирург Р. Вираг (R.Virag), который в 1982 году впервые стал применять инъекции папаверина в половой член.
Метод быстро нашел сторонников и вскоре с целью коррекции эрекции стал применяться другой сосудорасширяющий препарат - фентоламин. К сожалению, значительное количество осложнений интракавернозных инъекций (приапизм, фиброз кавернозных тел) заставили большинство врачей отказаться от их введения.
В настоящее время для интракавернозных инъекций используются простогландины Е (препарат Эдекс). Впервые простогландины были обнаружены как вещества, синтезируемые предстательной железой. По имени этой железы (prostate gland) они и получили свое название. Позже выяснилось, что простогландины вырабатываются не только в предстательной железе.
Простогландины обладают сосудорасширяющим действием. При введении в кавернозные тела полового члена они вызывают расширение мышечных клеток кавернозных тел, расширяют кровеносные сосуды. В результате приток крови усиливается и возникает эрекция.
Достоинствами интракавернозной терапии является высокая эффективность. Для возникновения эрекции необязательна эротическая стимуляция.
· Биологическое действие простагландинов.
В настоящее время не вызывает сомнений, что простагландины обладают широким спектром фармакологического действия, вызывая при введение изменения почти во всех тканях. Вместе с тем вопрос об их физиологическом действии ещё далёк от разрешения, хотя в последнее время в этом направлении уже достигнуты определённые успехи. Данные об изменении эндогенного синтеза простагландинов под влиянием различных факторов свидетельствуют в пользу предположения о том, что простагландины играют немаловажную роль в целом ряде процессов, протекающих в организме животных и человека.
Действие простагландинов в организме характеризуется рядом особенностей, одной из которых является локальность эффекта простагландинов. Ввиду широкого распространения ферментов, метаболизирующих простагландины, действие последних ограничивается главным образом тканью, в которой они синтезируются.
В последнее время для простагландинов показано взаимодействие со многими гормонами, а также с цАМФ, что может быть одной из причин, обусловливающих необычную универсальность действия простагландинов.
Действие простагландинов на гипофиз
Это действие впервые начал изучать Зор и его сотрудники, показавших, что инкубация половинок гипофизов крыс с ПГ-Е приводит к увеличению содержания цАМФ. Максимальный прирост, более чем в 20 раз, наблюдается при дозе 20 мкг/мл , тогда как при минимально эффективная доза ПГ-Е1 равняется 0,1 мкг/мл. ПГ-F, ПГ-В и ПГ-А не активны. Позднее эти данные были подтверждены другими исследователями, показавшими также, что накопление цАМФ под влиянием простагландинов обусловлено активацией аденилциклазы и сопровождается повышенным освобождением из гипофиза ЛГ, СТГ, ТТГ и АКТГ. 7-окса-13-простиноевая кислота, ингибитор действия простагландинов, подавляет стимулирующее влияние ПГ-Е1 на образование цАМФ и СТГ, а также снижает освобождение ТТГ в ответ на синтетический рилизинг-фактор. Активация освобождения гипофизарных гормонов под влиянием простагландинов наблюдается и в условиях «ин виво».