Химизм токсичности металлов (стр. 2 из 4)

Константы стабильности металлов с разными лигандами в биологических субстратах коррелируют в известной мере с константой стабильности металлов с ЭДТУ. Это показал Matsushita (1964), а также Williams (1953) для хелатов и комплексов двухвалентных металлов с аспаргиновой кислотой, глицилглицином, триптофаном, аланином и др. Так, например, порядок стабильности комплексов металлов с ЭДТУ таков: Fe > Ga > Cu > Ni > Pb > Y > Cd > Co > Mn > Ca, а порядок стабильности их комплексов с аминокислотами следующий: Hg > Cu > Ni > Pb > Zn > Co > Cd > Mn > Ca. Прочность комплексов

металлов с ЭДТУ всегда больше, чем стабильность комплексов тех же металлов с такими комплексонами организма, как белки, аминокислоты, карбоновые кислоты, гидроксилы (Clement, 1962). Поэтому допустимо переносить закономерности, касающиеся корреляции между токсичностью катионов металлов и константой стабильности их хелатов с ЭДТУ, также и на стабильность комплексов металлов с рядом других лигандов, возникающих в биологических средах, в живых объектах.

Для осуществления токсического действия имеют большое значение растворимость, определенная избирательность накопления и действия, степень «сродства» металла к той или иной функциональной группе клеток, к имеющимся в последних химических группировках и т.д.

Однако при достаточной дозе введенного металла большое количество катионов поступает в циркуляцию т распределяется по всему организму, вступает в контакт со всеми тканями, нарушая их нормальную функцию, чем обуславливается токсический и летальный эффект. При этом важное значение может иметь как быстрота, так и прочность образующихся в биологических средах комплексов металлов. Поэтому, видимо, острая токсичность и оказывается коррелирующей со стабильностью комплексов металлов с ЭДТУ или гидроксилами и др., со степенью нерастворимости сульфидов металлов. Степень прочности комплексов металлов с ЭДТУ в свою очередь коррелирует со способностью металлов образовывать комплексы с такими биологически важными образованиями, как белки, ферменты, субстраты клеточных оболочек. Токсичность таких сильных ядов, как ртуть, кадмий, индий, линейно возрастает с увеличением их константы стабильности в комплексах с ЭДТУ, а также с прочностью их сульфидов. Эти металлы образуют с атомами серы более прочные соединения, чем ионы биометаллов. Они блокируют активные центры ферментов и выключают их из управления метаболизмом. Тяжелые металлы часто называют тиоловыми ядами.

Стабильность комплексов коррелирует линейно с потенциалом ионизации и поэтому может влиять на степень взатмодействия катионов с биологическим субстратом. Связана со стабильностью комплексов и электроотрицательность, которая является мерой реакции ионов металлов с элементами клеточной мембраны (Danielli, Davis, 1951). Этим может быть объяснена корреляция токсичности с электроотрицательностью. Но электроотрицательность и потенциал ионизации в свою очередь связаны с положением элемента в периодической системе, со строением электронной оболочки. Так, первичный потенциал ионизации уменьшается по мере увеличения атомного номера элемента в своей группе. В свою очередь потенциал ионизации и атомные радиусы связаны между собой: как правило, потенциал уменьшается при увеличении атомного радиуса (легче происходит отрыв внешнего электрона).

Прочность комплексов тем выше, чем меньше радиус как центрального иона, так и аддентов. Устойчивость комплексов связана также и с электронной конфигурацией прежде всего металла, но, в известной мере, и лигандов. Константа стабильности (или нестабильности) комплексного соединения коррелирует с его электронной структурой: она тем выше, чем больше электросродство катиона, чем ниже его потенциал ионизации, меньше атомный радиус. Однако наиболее устойчивы соединения с циклическими лигандами, содержащими пяти- и шестичленные кольца. На устойчивость комплексов в значительной степени влияет рН среды.

Только в самое последнее время сравнительная токсичность металлов в виде комплексных соединений была изучена в прямых опытах. Nofre (1963) определил ядовитость ряда металлов в виде хелатов с ЭДТУ при внутрибрюшинном введении белым мышам и сравнил ее с токсичностью солей тех же металлов. Как можно видеть, в большинстве случаев хелаты металлов менее токсичны, чем соли:

Группа металлов, в том числе «тяжелых», по мнению некоторых авторов, может быть охарактеризована как группа токсических агентов не только с универсальной активностью, но и с индивидуальной специфичностью их действия (Passow a. oth., 1961).

Как уже указывалось выше, токсичность металлов связана как со строением самого металла, так и с функциональной и структурной организацией биологического объекта. С другой стороны, каждая функциональная единица, реагирующая с металлом, может иметь большее или меньшее значение для нормальной жизнедеятельности, что сказывается на силе токсического эффекта. Это обстоятельство может определить и особенности действия и таким образом объяснить специфичность поражения отдельными металлами.

Общетоксическое действие металлов может быть связано с неспецифическим торможением ряда ферементов в силу денатурации белков вообще. Но ряду металлов в то же время свойственно специфическое угнетение определенных ферментов уже в очень малых концентрациях. Поэтому особенности отравления отдельными металлами выявляются преимущественно при длительном контакте с ними.

Установленная корреляционная связь между острой ядовитостью металлов и рядом физических, физико-химических, химических свойств металлов – их атомов и ионов – подтверждает наличие таких связей для химических соединений разных классов. Такие связи позволят по отдельным характеристикам металла представить силу его токсического действия. Они создают предпосылки для предвидения сравнительной токсичности неорганических соединений металлов, для ориентировочного суждения о силе действия одного металла по известной токсичности другого. Разумеется, такие суждения имеют лишь приближенный характер, но они могут быть использованы как в экспериментальной токсикологии, так и в гигиенической праактике.

Математическая обработка данных о корреляционных связях между токсичностью и той или иной характеристикой атомов или ионов металлов привела к разработке эмпирических уравнений, позволяющих предвидеть токсичесские дозы металлов, например, для объектов, находящихся в водной среде (Mathews, 1904; Show, Grushkin, 1957; Somers, 1961).

Подобная обработка данных о токсичности для теплокровных животных (мышей) позволила Е.И.Люблиной (1965) предложить эмпирические формулы, связывающие токсичность солей металлов с такими показателями, как молекулярный вес (М), нормальный потенциал элемента (Н.П.); растворимость сульфидов в воде (lg S). Предложенные ею формулы (при значимости коэфициентов коорреляции > 0,999) приводятся ниже:

1) lg DL50 = 0,9 – 0,006 M, где М – молекулярный вес;

2) lg DL50 = - 0,67 Н.П. – 1,0, где Н.П. – нормальный потенциал;

3) lg DL50 = - 0,2 lg S + 0,75, где lg S – константа стабильности сульфидов и металлов.

Такие же эмпирические формулы получены для соотношений между токсичностью и значениями электроотрицательности, работы выхода электрона, первого потенциала ионизации, размерами атомных радиусов:

1) lg DL50 в мА/кг = 2,8 – 0,4 П.И., где П.И. – значение потенциала ионизации;

2) lg DL50 мА/кг = 2,8 – 2,2 Э, где Э – значение электроотрицательности;

3) lg DL50 мА/кг = 3,6 – А, где А – работа выхода электрона (эв);

4) lg DL50 мА/кг = - 9,28 + 5,3 AR, где AR – значение атомных радиусов (А).

Сравнительная токсичность металлов в виде катионов анионов.

Одни и те же элементы – металлы и неметаллы, последние особенно часто, встречаются в соединениях и в виде катионов, и в виде анионов. В свое время Н.В.Лазарев (1938) указывал на возможность неодинаковой токсичности катионов и анионов одних и тех же элементов, приводя пример разной токсичности бихроматов и хроматов и солей хрома.

Делались попытки сопоставить токсичность одних и тех же элементов в зависимости от того, играют ли они роль катионов или анионов, в равных условиях, и учитывая дозы элемента. Полученные данные оказались неравнозначными. Только для хрома и мышьяка их токсичность в виде аниона убедительно выше, чем при введении в организм в виде катиона.

В вопросе по сравнительной токсичности самих элементов в виде анионов можно сослаться на данные Nofre (1963), говорящие о том, что сила действия ряда неметаллов – анионов зависит от степени окисления элемента в соединении. Как показано в экспериментах, токсичность снижается с повышением степени окисления, исключение составляет бор.

Известно, что неорганические соединения, как-то: кислоты, основания, большая часть солей – типичные электролиты и в разбавленных растворах полностью распадаются на ионы при любых значениях рН. В зависимости от валентности металла, а также от аниона, от комбинации их в соединении, степень диссоциации может быть различной. Более полно диссоциируют соли олновалентных катионов и анионов, слабее – соли, образованные двухвалентными металлами и анионами.

Помимо электролитической диссоциации, происходит и гидролиз солей, а именнов том случае, когда происходит обменная реакция вещества с водой и ионы растворенного вещества способны образовывать мало диссоциированные соединения с Н и ОН [дописать вверху знаки] или с обоими (образуются кислоты и основания).