Акридон. Его получение, свойства и применение (стр. 3 из 5)

Таблица 3. Примеры циклизаций, включающих нуклеофильную атаку по карбонильной группе.

Реагенты	Интермедиат	Продукт реакции
а) Циклизация альдольного типа
б) Циклизация по нуклеофильным гетероатомам
в) Циклизация по орто-положению кольца

В большинстве методов синтеза бензоконденсированных гетероциклических соединений в качестве исходных соединений используют монозамещенные производные бензола. Свободное орто-положение бензольного кольца во многих случаях способно нуклеофильно атаковать электрофильный атом углерода карбонильной группы, расположенной в боковой цепи. Реакции такого типа обычно требуют кислотного катализа (протонные кислоты или кислоты Льюиса) для активации карбонильной группы. При синтезе хинолинов по Комба подходящий интермедиат для замыкания цикла получают insitu из анилина и дикетона. В противоположность этому, при синтезе бензофуранов обычно используют предварительно выделенный арилоксикетон. После замыкания цикла происходит быстрая дегидратация, приводящая к гетероароматическим соединениям.

Внутримолекулярное нуклеофильное присоединение к другим двойным связям.

Примеры замыкания цикла за счет нуклеофильного присоединения к двойным связям, отличным от С=О, приведены в табл. 4. В качестве электрофилов могут выступать активированные связи C=Sи C=N (пример 1). Аналогично может проявлять себя активированная связь С=С, в этом случае наблюдается внутримолекулярное сопряженное присоединение. Следует отметить, что в примере 2 реализуется кинетически предпочтительный экзо-триг-процесс, приводящий к замыканию четырехчленного цикла, а не возможный также эндо-триг-процесс образования пятичленного цикла.

Большинство методов синтеза гетероциклических соединений основано на циклизациях с участием электрофильного углеродного центра. Однако известно несколько аналогичных процессов с участием электрофильного атома азота. Пример 3 демонстрирует один из таких процессов, в которых в качестве электрофила выступает нитрогруппа.

Таблица 4. Другие примеры экзотриг-реакций.

Реагенты	Интермедиат	Продукт реакции

К экзо-триг-процессам относятся также такие реакции, в которых замыкание цикла происходит в результате внутримолекулярного присоединения к неактивированной связи С=С. Большинство реакций подобного типа инициируется атакой по двойной связи внешним электрофилом. Образующийся при этом катионный интермедиат захватывает внутренний нуклеофил. Пример такой реакции приведен на рис. 9. В данном случае реакция инициируется бромом. Для инициирования подобных реакций используются также другие электрофилы: соли ртути (II), никеля (II) и других металлов, а также электрофильные органические производные селена, такие, как фенилселенилхлорид.

При синтезе пяти- и шестичленных гетероциклов, конденсированных с бензольным кольцом, используются циклизации, катализируемые палладием. Большинство процессов этого можно рассматривать как внутримолекулярный вариант реакции Чека, например синтез 3-метилиндола. Палладий, генерируемый insitu, катализирует такие процессы. Внедрение Pd(0) по связи углерод – галоген приводит к образованию палладийорганического интермедиата, который впоследствии присоединяется по двойной связи.

Циклизации с участием тригонального центра относятся главным образом к экзо-процессам. Однако существует важная группа эндо-процессов, приводящих к образованию пяти- и шестичленных азотсодержащих гетероциклов. Они основаны на генерировании и взаимодействии с внутренним нуклеофилом иминиевых солей. Простые иминиевые соли эффективно реагируют только с сильными нуклеофилами. N-ацилиминиевые соли – более сильные электрофилы, их можно получить несколькими различными способами. Взаимодействие N-ацилиминиевого катиона, полученного при восстановлении имида и последующей дегидратации, с внутренним нуклеофилом (связь С=С) приводит к замыканию новой циклической системы.

Электролитические реакции.

Все рассмотренные выше примеры замыкания цикла представляют собой внутримолекулярные версии хорошо известных реакций образования σ-связей. Электроциклические реакции существенно отличаются от этих примеров прежде всего тем, что не имеют межмолекулярных аналогов. Ациклические реагенты, используемые при электроциклическом замыкании цикла, должны представлять собой полностью сопряженные π-электронные системы. В электроциклических реакциях образование σ-связи происходит в результате преобразования π-системы. Нормальное течение процесса достигается при нагревании или облучении без участия дополнительных реагентов. Электроциклические процессы равновесны, причем равновесие обычно смещено в сторону ациклических изомеров, поэтому такие реакции более применимы для раскрытия, а не для замыкания цикла.

Четыре типа электроциклических реакций, применяемых при синтезе гетероциклических соединений, схематически показаны на рис. 10. Примеры (а) и (б) иллюстрируют превращения сопряженных систем, содержащих четыре π-электрона. Замыкание цикла происходит либо в 1,3-диполе (а), либо в гетеродиене (б). Реакции (в) и (г) аналогичны (а) и (б), но цикл замыкается в шестиэлектронной π-системе. Таким образом, сопряженные π-электронные ациклические молекулы могут быть предшественниками насыщенных или частично насыщенных гетероциклов, содержащих от трех до шести атомов в цикле. Возможны также электроциклические процессы в сопряженных π-системах с числом электронов больше шести, хотя встречаются они гораздо реже.

Объяснение стереохимии реакций электроциклического замыкания и раскрытия циклов – первое достижение теории сохранения орбитальной симметрии, разработанной Вудвардом и Гофманом. Различают два типа электроциклизаций. В первом вращение р-орбиталей π-электронной системы осуществляется в одном направлении и приводит к образованию новой σ-связи, во втором – вращение происходит в разных направлениях. Первый процесс называют конротаторным (рис. 11, а), второй – дисротаторным (рис. 11, б). Правила Вудварда – Гофмана позволяют определить, какой из типов замыкания цикла предпочтителен, и тем самым предсказывают стереохимию образующегося циклического соединения. Правила определяются числом π-электронов, образующих сопряженную ациклическую систему, и тем, протекает ли процесс в основном состоянии (термическая реакция) или в первом возбужденном состоянии (фотохимическая реакция) полиена. Иллюстрация правил Вудварда – Гофмана приведена на рис. 11.

Любую электроциклическую реакцию можно осуществить как при нагревании (термически), так и при облучении (фотохимически), однако стереохимический результат в этих двух случаях будет различным. Синтетическая значимость электроциклических реакций существенно зависит от положения равновесия, поскольку это определяет, может ли циклический изомер быть выделен с удовлетворительным выходом из реакционной смеси. Положение этого равновесия может быть различным для термических и фотохимических процессов. Стереохимические различия между конротаторными и дисротаторными процессами исчезают в том случае, когда терминальное положение ациклической π-системы занимает гетероатом. Так, для большинства электроциклических процессов, приводящих к образованию гетероциклических соединений, правила Вудварда – Гофмана не имеют смысла.

Шестиэлектронные электроциклические процессы типа (в) (рис. 10) – 1,5-биполярное замыкание цикла – более распространены. В этом случае также наблюдаются равновесные процессы замыкания и раскрытия цикла. Нестабильные 1,5-диполи обычно получают insitu и при нагревании превращают в пятичленные гетероциклы. Циклический изомер может быть выведен из равновесия при таутомерном превращении в более стабильное (часто ароматическое) соединение. Примеры 1,5-диполярного замыкания цикла приведены в табл. 5. Пример 1 демонстрирует замыкание цикла в нестабильном 1,5-диполе. В примерах 2 и 3 первоначально образующийся продукт циклизации тау-томеризуется в ароматическое соединение, что смещает равновесие в сторону циклического изомера. Реакции 4 и 5 сразу приводят к образованию ароматических гетероциклов.