Вклад в органічний синтез реакцій Чичибабина (стр. 2 из 3)
2. Реакції Чичибабина
2.1 Розвиток хімії піридинових сполук
Незважаючи на складні перипетії в особистій долі, Чичибабин продовжував завзяті наукові вишукування в обраній їм області досліджень. «Піридин, – відзначав він в одній зі своїх праць, – є родоначальником значної кількості природних алкалоїдів і ряду штучних речовин, що володіють сильною фізіологічною дією. Розробка хімії піридину збагатить медицину і техніку фармацевтичних препаратів поруч нових цілющих речовин. Можна сподіватися, що і ряд фарб, похідних піридину, зробивши доступними, придбає і технічне значення».
У 1903 р. учений почав цикл досліджень процесу синтезу піридинових основ з альдегідів і аміаку, першими з яких стали роботи з конденсації валеріанового (валеритрин Н.Н. Любавина) і масляного альдегідів. У ході цих експериментів у 1906 р. Чичибабин відкрив реакцію циклоконденсації альдегідів з аміаком (названу його ім'ям), що приводить до утворення ряду гомологів піридину:
В наступні роки (1906–1924) ця реакція їм (разом з учнями П.С. Панюшиним, П.А. Мошкиним, В.С. Тяжеловой, М.П. Опаріній і ін.) була детально розроблена в умовах каталізу оксидами тривалентних металів (наприклад, алюмінію, заліза, торію й ін.). На цій основі Чичибабиним був створений новий метод синтезу піридину, а також алкіл- і фенілпіридинів (конденсацією різних альдегідів і їхніх сумішей з аміаком у присутності Аl2O3 при 300–400 °С), що ліг в основу сучасного промислового синтезу алкілпіридинів.
До числа найважливіших досягнень Чичибабина відноситься відкриття (1914) і дослідження їм реакції a‑амінувания піридинових основ за допомогою аміду натрію:
У випадку піридину при цьому утвориться a‑амінопіридин з незначною домішкою g‑амінопіридину.
Ця реакція, розроблена вченим разом з його учнем О.А. Зейде, стала першою досить загальною реакцією, що веде до одержання похідних не тільки самого піридину, але і його гомологів і похідних (наприклад, хінолін, ізохінолін і ін.), а також з'єднань, молекули яких містять конденсовані цикли піридину. В усім світі реакція знайшла широке застосування для синтезу лікарських препаратів.
Зручність і приступність методу амінування піридинів дали можливість вивчити різні реакції заміщення піридинового циклу a‑амінопіридину, що для самого піридину протікають із працею.
У ході цих робіт учений відкрив і вивчив таутомерію амінопіридинів і їхніх похідних (початок 1920‑х рр.). Він констатував можливість утворення похідних двох ізомерних форм амінопіридинів:
Ним були отримані різноманітні похідні обох форм (у тому числі згодом нові гетероциклічні системи піримідазолу і індоліцину).
Відкриття α-піридоніміну Чичибабиним поклало початок новому своєрідному класу органічних речовин. Це дозволило вченому перейти до біциклічних сполук, у яких у п`ятичленний цикл входять два атоми азоту (наприклад, до піримідазолу (імідазопіридин) і його гомологів):
Цю невивчену область (одержання біциклічних сполук) Чичибабин активно розвивав наприкінці 1920‑х і в 1930-і рр. Багато хто із синтезованих їм подібних з'єднань, як було встановлено, володіли сильною фізіологічною активністю.
2.2 Реакції з одержання діазосполук та гетероциклів
Хотілося б також згадати і про цикл робіт Чичибабина (1915–1924), зв'язаному з одержанням діазосполук. У своїх роботах (спочатку з М.Д. Рязанцевим), виходячи з α-амінопіридину, він одержав цілий ряд раніше невідомих діазотатів піридинового α-ряду, що так само, як і ароматичні діазосполучення, здатні давати азофарби. Дослідження в цьому напрямку вчений продовжував і в період еміграції.
Роботи Чичибабина з учнями сприяли значному прогресу в області хімії похідних піридину. Завдяки дослідженням ученого картина хімічних перетворень піридину і його похідних «по ясності і рельєфності початку наближатися до картини класично розробленої хімії бензолу й ароматичних основ».
Найбільш слабкі основи, чим хінолін і ізохінолін; для 1,5‑Н. рКа 2,91, для 1,6‑Н. рКа 3,78. Алкілювання нафтиридину йде по одному або обом атомам N, причому у випадку 1,6- і 1,7‑Н. атака насамперед направляється на так звані ізохинолінові атоми N з утворенням продуктів моноалкілювання іонов 6- і 7‑алкілнафтиридину відповідно. Продукти моноалкілювання нафтиридину легко окисляються під дією K3Fe(CN)6 у лужному середовищі до N‑алкіл-a‑нафтиридинів, наприклад:
Відновлення нафтиридину дією Na у спирті приводить до транс-декагідронафтиридинам, каталітичного гідрування в присутності Рt2 або Pd‑до тетрагідронафтиридинів (йде відновлення одного з піридинових циклів). Дія LіAl4 на N‑алкіл-α-нафтиридинон дає тетрагідронафтиридини:
Нафтиридин-електронодефіцитні гетероароматичні системи. Вони з важко вступають у реакції електрофільного заміщення.
Так, для незаміщених нафтиридинів відомо лише реакція бромування, яка здійснюється при нагріванні з Вr2 в олеумі або дії Вr2 у ССl4 у присутності піридину і йде в β-положення до гетеро-атому. При надлишку Вr2 м.б. отримані дизамещені нафтиридину; напр., з 1,7 – нафтиридину – 3,5‑дибром – 1,7‑нафтиридин.
Бромування нафтиридину при високій температурі в газовій фазі, що йде по радикальному механізму, направляється в α-положення до гетероатому; напр., бромування 1,5 – нафтиридину при 500 °С приводить головним чином до 2,6‑дибром – 1,5‑нафтиридину.
Нітрування йде лише для нафтиридину, що містить електронодонорні замісники, напр. для нафтиридинонів. Нафтиридини легко реагують з нуклеофілами, напр. піддаються амінуванню по Чичибабина реакції, метилюванню метилсульфанілметильним аніоном, одержуваним дією сильних основ на, по α- і g‑положеннях до атомів N‑галогензаміщених нафтиридинів обмінюють атом галогену на різні нуклеофіли.
Амінування піридину і подібних ароматичних азогетероциклів (хінолін, ізохінолін, бензімідазол і т. п.) амідом натрію; у випадку піридину при цьому утвориться 2‑амінопіридин з незначними домішками 4‑амінопіридину (при підвищеній температурі і надлишку NaNH2 можливе одержання 2,6‑діамінопіридину):
2.3 Реакції Чичибабина в апротонних розчинниках
Відомо два способи проведення Чичибабина реакції в апротонних розчинниках (толуол, ксилол, n‑цимол, вазелінова олія й ін.) і в рідкому NH3. У першому випадку реакція протікає в гетерогенному середовищі, у зв'язку з чим потрібно висока температура (звичайно вище 100 °С). У рідкому NH3 процес проходить у гомогенних умовах і при низкою температурі (нижче -33 °С); замість NaNH2 у цьому випадку переважніше використовувати KNH2, який у рідкому NH3 розчиняється значно краще. Виходи реакції складають 30–90%.
Формально Чичибабина реакція нуклеофільного заміщення гідриду-іона основана на тому, що для її протікання необхідно, щоб у молекулі субстрату утримувався високо електронодефіцитний кільцевий атом С, який і атакує амід-іон. На першій стадії утвориться аніонн-комплекс (формула І), який далі ароматизується з утворенням Na‑солі аміну (ІІ); вільний амін виділяється при додаванні в реакційну суміш води або NH4C1. При високотемпературному способі проведення реакції гідрид-іон відщепляєся від комплексу мимовільно у вигляді Н2 (другий атом Н надходить у молекулу Н2 у вигляді протона з аміногрупи). За об`ємом Н2, що виділився зручно контролювати хід амінування. Однак при проведенні реакції в рідкому NH3 гідрид-іон мимовільно відщепитися не може. У цьому випадку для ароматизації комплексу необхідно додавати в реакційну суміш окислювач (звичайно КМnО4). Наприклад, окислювальне амінування сим-тетразину дає 3‑аминотетразин з високим виходом. Окислювальне амінування незамінно для тих азинів і азолів, які руйнуються NaNH2 при високій температурі.
Чичибабина реакція вперше описана А.Е. Чичибабиним і О.А. Зейде в 1914. Пізніше були запропоновані її модифікації – алкіламінування гетероциклів за допомогою натрійалкіламідів, гідразинуовання гідразидом натрію, гідроксилювання нагріванням з безводним порошкоподібним лугом, відомі приклади внутрішньомолекулярного алкіламінування по Чичибабину.
2.4 Синтез індолізину та піридину
Чичибабиним були відкриті ще дві реакції, які іноді також називають його ім`ям: 1) синтез похідних індолізину дією-галогенкарбонильних сполук на 2‑алкілпиридини (реакція придатна також для аннелювання піррольного кільця і до індолізин-алкілазинів і азолів):
