Синтез пиррольных интермедиатов для высокосопряженных порфиринов (стр. 2 из 11)

Отмечено также, что реакция может протекать с ацетатом аммония cхорошим выходом (~ 70%), причем, чем более электроноакцепторные заместители в 1,4-дикетоне, тем в более жестких условиях протекает реакция [25].

К этой же группе реакций можно отнести получение пирролов по Ганчу из a‑галогенкетонов, b-кетоэфиров и аммиака [26].

Согласно предложенному механизму, сначала происходит образование С-С связи и возникает g-дикетон, который далее реагирует с амином. К реакциям этой группы относится также взаимодействие аммиака и аминов с полиокси- и полигалоидными соединениями [27].

1H-пирролы также образуются в результате термической 1,5-сигматропной перегруппировки 3Н-пирролов, которые образуются по реакции Пааля-Кнорра [28].

Однако представленный выше метод не отличается хорошей селективностью, в результате реакции образуются изомеры, которые дают множество побочных продуктов при дальнейшей обработке. Низкий выход целевого продукта (~ 20%), а также общее время протекания всех стадий (от 90 до 160 часов) делают этот метод малоприемлемым для широкого применения.

Метод получения 2,5-диметилпиррола (17) из 2,5-гександиона (15) и гексаметилдисилазана (ГМДС) в присутствии трифторметансульфокислоты является отличным по выходу-100%, но дорогим из-за использования трифторметансульфокислоты. Реакция протекает через промежуточное соединение (16). Попытки получить 2,5-диметилпиррол (17) из 2,5‑диметилфурана (18) через это соединение закончились неудачно [29].

2.1.3. Реакции присоединения аминов по кратным связям.

При реакции эфиров ацетиленкарбоновой кислоты с различными нуклеофилами образуются производные пиррола [30]. Первая стадия заключается в присоединении по Михаэлю, образующееся при этом соединение циклизуется затем по ниже приведенному механизму.

К этой же группе реакций можно отнести образование производных пиррола из N‑замещенных эфиров b-аминокротоновой кислоты (19) и 1-нитропропена (20), которые в реакции типа Михаэля дают аддукт, превращающийся в пирролин, окисляющийся затем в пиррол (21) [31,32].

Производные пиррола из эфиров N-тозилглицина и a,b-ненасыщенных кетонов являются промежуточными в синтезе порфиринов [33].

Присоединение по Михаэлю эфира N-тозилглицина (23) к кетону (22) в присутствии третбутилата калия с последующей внутримолекулярной альдольной конденсацией приводит к образованию гидроксипирролидина (24), при дегидрогалогенировании которого образуется Δ3-пирролин (25); отщепление от него п-толуолсульфиновой кислоты под действием этилата натрия приводит к пирролу (26) с удовлетворительным выходом ~ 30-40% [16].

Ещё одним способом получения пирролов является получение пирролов по Хьюгенсу с помощью 1,3-диполярного присоединения диэфиров ацетилендикарбоновых кислот к азолактонам, образующимся в результате циклизации N-замещенных фенилглицинов в присутствии уксусного ангидрида [16]. В результате таутомерии азолактон находится в равновесии с ароматическим азометинилидом, к которому присоединяется диэфир ацетилендикарбоновой кислоты с образованием бициклического интермедиата, при отщеплении от которого CO2 образуется тетразамещенный пиррол с выходом 70-80% [34].

.

Синтез замещенных пирролов может быть также осуществлен с хорошим выходом реакцией γ-кетоалкинов с бензиламином или аммиаком. Механизм реакции, вероятно, включает образование имина, который подвергается 5-экзодициклизации с последующей изомеризацией давая пиррол [35].

В последние годы было обнаружено, что при взаимодействии 1,4-дикарбонильных соединений с солями аммония по Паалю-Кнорру, могут образовываться как производные пиррола, так и производные фурана [25, 36].

.

2.1.4. Реакции образования циклов в результате внутримолекулярной конденсации.

Одним из важных ограничений синтеза пирролов по Кнорру является склонность a‑аминокетонов к автоконденсации. Поэтому был разработан метод синтеза пирролов из a‑аминоамидов Вейнреба, которые проявляют низкую склонность к автоконденсации и возможность превращения в кетоны, которые затем циклизуются давая соответствующие пирролы.

Ключевой стадией процесса является превращение N‑метокси‑N‑метил‑a‑енамино-карбоамидов (27) в карбонильные производные (28) под действием металлорганических соединений. На этой стадии металлорганическое соединение (МеLi, MeMgI) селективно атакует амидную группу. При этом сначала под действием металорганического соединения отщепляется протон, давая сопряженный анион (30) к которому присоединяется металлорганическое соединение, давая интермедиат (31) при гидролизе которого образуется карбонильное соединение (28), причем здесь же может происходить частичная или полная циклизация до пиррола (29). Дальнейшая циклизация карбонильного соединения (28) до пиррола (29) происходит в условиях щелочного катализа (NaOC2H5/ C2H5OH), выходы пирролов составляют 60-70% в зависимости от заместителей [37, 38].

В данном случае из-за природы R1, R2 и Z происходит циклизация по Кнорру, однако если Z= ацил, то циклизация может происходить как по Кнорру (путь А), так и по Фишеру-Финку (путь Б) [18].

Ещё одним способом получения пирролов является йодоциклизация алкенилзамещенных b-енаминоэфиров и кетонов с последующим дегидрогалогенированием. Основой для реакции циклизации является имин-енаминное таутомерное равновесие, в котором преобладает енамин.

Было показано, что продукт электрофильной циклизации зависит от относительного положения алкенильной цепи в енаминокетоне, так из a-алкенил-bаминокетонов образуется дигидропирролы (32), а из γ-алкенил-b-аминокетонов- 2-метиленпирролидины (33) [39].

Также было отмечено, что скорость йодоциклизации зависит от заместителя у атома азота, в случае наличия сопряжения скорость увеличивается в 10-20 раз [40].

Дегидрогалогенирование дигидропиррола производят с помощью основания или без него, причем скорость дегидрогалогенирования подчиняется тем же закономерностям, что и скорость йодоциклизации.

Широко используемым может быть метод получения тетразамещенных пирролов из ненасыщенных тиоамидов, включающий образование изотиазолевых солей в качестве интермедиатов в синтезе тиазинов, при удалении из которых серы образуются тетразамещенные пирролы [23].

Из- за сложностей возникающих при попытках получить аминопирролы из незамещенных пирролов, был разработан метод синтеза 3-аминопирролов с хорошими выходами при помощи циклизации Торпа‑Циглера. Метод основан на N-алкилировании b-енаминонитрилов a- галогенкетонами с последующей внутримолекулярной конденсацией по Торпу‑Циглеру [41,42].

Основным требованием данной реакции является выбор алкилирующих агентов имеющих активное метиленовое звено, необходимое для протекания последующей внутримолекулярной конденсации, которая протекает спонтанно или в условиях щелочного катализа метилатом натрия.

2.2. Методы синтезапорфиринов.

Характерной чертой современной химии порфиринов является наличие значительного числа разнообразных методов построения порфиринового макроцикла. Наряду с методами, предложенными в последние годы, достаточно широко используются способы, разработанные в 20-30 годы. Новые методы, потеснив старые, полностью их не исключили. Такое, в общем, не характерное для иных классов биологически-активных соединений, состояние связано, главным образом, с тем, что синтез порфиринов зависит от характера имеющихся в порфирине заместителей и их расположения в макроцикле.

Методы, позволяющие получать сравнительно простые порфирины, совершенно не применимы к более сложным природным порфиринам. И напротив, общие методы, предложенные в последние годы, нецелесообразно применять для получения ряда порфиринов, включая и некоторые природные, поскольку в этом случае неоправданно усложняется синтез исходных пирролов [43].

Синтез порфиринов можно осуществлять двумя основными методами:

1) синтез функциональных порфиринов из непорфириновых предшественников;

2) синтез функциональных порфиринов из заранее полученных незамещенных порфиринов.

Сначала рассмотрим первый, наиболее распространенный, метод получения порфиринов.

2.2.1. Метод Адлера-Лонго.

Метод Адлера-Лонго разрабатывался в середине ХХ века, его часто используют для получения несимметричных замещенных тетраарилпорфиринов. Главной особенностью метода является получение полностью мезо - замещенного порфирина, в мезо‑ положение можно ввести как ароматические заместители [44,45], так и алифатические [46].