15. Atamanyuk D.V. QSAR studies of thiazolidine derivatives with anticancer activity // Nucleic Acid Chemical Biology (NACB) Symposium. – Odense, Denmark, 2005. – P.35. Особистий внесок автора: проведення докінгових та QSAR досліджень.
16. Zimenkovsky B.S., Atamanyuk D.V., Lesyk R.B. Thiоpyrano[2,3-d][1,3]thiazol-2-ones: synthesis and SAR studies // International conference “Chemistry of nitrogen containing heterocycles. CNCH-2006”. Book of abstracts. – Kharkiv, 2006. – P.16. Особистий внесок автора: виконання синтетичної частини, узагальнення фармакологічних даних.
17. Atamanyuk D.V., Zimenkovsky B.S., Lesyk R.B. Heterodiene Diels-Alder reaction yielding thiazolothipyranes with carboxylic moiety as potential anticancer substances // International Conference on Organic Chemistry “Organic chemistry since Butlerov and Belstein until present”. –Saint-Petersburg, 2006. – P.459. Особистий внесок автора: виконання синтетичної частини, узагальнення фармакологічних даних.
18. 11-Арил-3,5.10,11-тетрагидро-2Н-бензо[6,7]тиохромено[2,3-d][1,3]тиазоло-2,5,10-трионы / Р.Б. Лесык, Б.С. Зименковский, Д.В. Атаманюк, Л.В. Шиловский // Азотсодержа-щие гетероциклы / Под ред. В.Г. Карцева. – Москва: ICSPF PRESS, 2006. –Т.2. –С.392. Особистий внесок автора: виконання синтетичної частини, інтерпретація спектрів ПМР.
19. 2-(8,8-Диметил-2,5,7-триоксо-2,3,4а,5,6,7,7а,8-октагидропирроло[3’,4’:5,6]тиопирано-[2,3-d][1,3]тиазол-6-ил)-уксусная кислота / Р.Б. Лесык, Б.С. Зименковский, Д.В. Атаманюк, Д.В. Каминский // Азотсодержащие гетероциклы / Под ред. В.Г. Карцева. – Москва: ICSPF PRESS, 2006. –Т.2. –С.391. Особистий внесок автора: виконання синтетичної частини, інтерпретація спектрів ПМР.
20. 3,7-Dithia-5,14-diazapentacyclo[9.5.1.02,10.04,8.012,16]heptadecene-4(8)-triones-6,13,15 and their antioxidant activity / Viktor Lukyanchuk, Dmytro Atamanyuk, Sergiy Renzyak, Zoryana Parashchuk, Roman Lesyk // XX Naukowy zjazd polskiego towarzystwa farmaceutycznego “Farmacja XXI wieku”. Streszczenia. – Katowice, 2007. – Tom II. – S.474-475. Особистий внесок автора: синтетичної частина, узагальнення фармакологічних даних.
21. Atamanyuk Dmytro, Lesyk Roman. Search of novel potential leads among thiopyrano[2,3-d]thiazol-2-one derivatives with pharmacological importance // Bridges in Life Sciences Annual Scientific Review. – Pecs, 2007. – Vol.1, №1. – P.43. Особистий внесок автора: виконання синтетичної частини, узагальнення фармакологічних даних.
АНОТАЦІЯ
Атаманюк Д.В. Синтез, перетворення та біологічна активність поліциклічних конденсованих систем на основі 4-тіазолідонів. –Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.02 – фармацевтична хімія та фармакогнозія. Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, Міністерство охорони здоров’я України, Львів, 2008.
Дисертація присвячена пошуку нових потенційних біологічно активних сполук серед поліциклічних конденсованих систем на основі 4-тіазолідонів з використанням методології органічного синтезу, традиційного та високоефективного фармакологічного скринігу, QSAR-аналізу, молекулярного докінгу та дослідження ліпофільності.
Вивчено особливості реакції гетеро-Дільса-Альдера 5-ариліден-, (цикло)алкіліден- та етоксиметиліден-4-тіоксо-2-тіазолідонів як ефективних гетеродієнів та акролеїну, диметилацетилендикарбоксилату, N-карбоксиметилмалеїніміду, ароїлакрилових кислот, 2-норборнену, імідів 5-норборнен-2,3-дикарбонової кислоти та 1,4-нафтохінону як дієнофілів. Запропоновано новий варіант «доміно»-реакції (гетеродієновий синтез / утворення напівацеталю) на основі взаємодії 5-(2-оксифенілметиліден)ізороданінів з акролеїном. Здійснено хімічні перетворення біологічно активних 9,9-R1,R2-3,7-дитіа-5-азатетрацикло[9.2.1.02,10.04,8]тетрадецен-4(8)-онів-6 шляхом реакції N-алкілювання. Показано, що при взаємодії з амінопохідними в жорстких умовах 2-(2,6-діоксо-3,5а,6,11b-тетрагідро-2Н,5Н-хромено[4',3':4,5]тіопірано-[2,3-d]тіазол-5а-іл)оцтові кислоти зазнають рециклізації з утворенням 7'-(2-гідроксифеніл)-3',7'-дигідро-2H,2'H,5H-спіро[піролідин-3,6'-тіопірано[2,3-d]тіазол]-2,2',5-тріонів. Одержано аміди карбонових кислот 2,6-діоксо-3,5а,6,11b-тетрагідро-2Н,5Н-хромено[4',3':4,5]тіопірано[2,3-d]тіазольного ряду.
Структура синтезованих сполук підтверджена методами ЯМР-, мас, хромато-мас-спектроскопії та рентгеноструктурного аналізу.
Проведений фармакологічний скринінг синтезованих сполук на предмет протипухлинної, протитуберкульозної, антиоксидантної, протигіпоксичної, гастропротекторної, протисудомної та противірусної активностей. Встановлено певні закономірності зв’язку «структура – активність», які можуть бути використані для дизайну біологічно активних конденсованих тіазолідонів, та виділено групу високоактивних сполук із зазначеними видами фармакологічних ефектів для поглиблених досліджень.
Ключові слова: синтез, поліциклічні конденсовані тіазолідони, тіопірано[2,3-d]тіазоли, спектральні характеристики, фармакологічні дослідження, QSAR-аналіз, докінг, ліпофільність.
АННОТАЦИЯ
Атаманюк Д.В. Синтез, превращения и биологическая активность полициклических конденсированных систем на основе 4-тиазолидонов. –Рукопись.
Диссертация на соискание учёной степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.02 – фармацевтическая химия и фармакогнозия. Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого, Министерство здравоохранения Украины, Львов, 2008.
Диссертация посвящена поиску новых потенциальных биологически активных соединений среди полициклических конденсированных систем на основе 4-тиазолидонов с использованием методологии органического синтеза, традиционного и высокоэффективного фармакологического скрининга, QSAR-анализа, молекулярного докинга и исследования липофильности.
Изучены особенности реакции гетеро-Дильса-Альдера 5-арилиден-, (цикло)алкили-ден- и этоксиметилиден-4-тиоксо-2-тиазолидонов как эффективных гетеродиенов и акролеина, диметилацетилендикарбоксилата, N-карбоксиметилмалеинимида, ароилакри-ловых кислот, 2-норборнена, имидов 5-норборнен-2,3-дикарбоновой кислоты и 1,4-нафтохинона как диенофилов. Предложен новый вариант «домино»-реакции (гетеродиеновый синтез / образование полуацеталя) на основе взаимодействия 5-(2-оксифенилметилиден)-изороданинов с акролеином. Осуществлены химические превращения биологически активных 9,9-R1,R2-3,7-дитиа-5-азатетрацикло[9.2.1.02,10.04,8]тетрадецен-4(8)-онов-6 путем реакции N-алкилирования. Показано, что при взаємодействии с аминопроизводными в жестких условиях 2-(2,6-диоксо-3,5а,6,11b-тетрагидро-2Н,5Н-хромено[4',3':4,5]тиопирано-[2,3-d]тиазол-5а-ил)уксусные кислоты рециклизируют в 7'-(2-гидроксифенил)-3',7'-дигидро-2H,2'H,5H-спиро[пиролидин-3,6'-тиопирано[2,3-d]тиазол]-2,2',5-трионы. Получены амиды карбоновых кислот 2,6-диоксо-3,5а,6,11b-тетрагидро-2Н,5Н-хромено[4',3':4,5]тиопирано-[2,3-d]тиазольного ряда.
Структура синтезированных веществ подтверждена методами ЯМР-, масс-, хромато-масс-спектроскопии и рентгеноструктурного анализа.
Проведен фармакологический скрининг синтезированных веществ на предмет противоопухолевой, противотуберкулёзной, антиоксидантной, противогипоксической, гастропротекторной, противосудорожной и противовирусной активностей. Установлены некоторые закономерности связи «структура – активность», которые могут быть использованны для дизайна биологически активных конденсированных тиазолидонов. Выделена группа высокоактивных веществ с указанными фармакологическими эффектами для углубленных исследований.
Ключевые слова: синтез, полициклические конденсированные тиазолидоны, тиопирано[2,3-d]тиазолы, спектральные характеристики, фармакологические исследования, QSAR-анализ, докинг, липофильность.
SUMMARY
Atamanyuk D.V. Synthesis, transformation and biological activity of polycyclic fused systems based on 4-thiazolidones. –Manuscript.
The dissertation for candidate's degree in pharmaceutical sciences in the speciality 15.00.02 – pharmaceutical chemistry and pharmacognosy. Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Ministry of Public Health of Ukraine, Lviv. 2008.
The dissertation is dedicated to search of new biologically active substances among polycyclic fused systems based on 4-thiazolidones using the methodology of organic synthesis, traditional and high-throughput pharmacological screening, QSAR-analysis, molecular docking and lipophilicity studies.
Interaction of acrolein, dimethyl acetylenedicarboxylate, N-carboxymethylmaleimide, aroylacrylic acids, 2-norbornene, 5-norbornene-2,3-dicarboxylic acid imides and 1,4-naphtoquinone in hetero-Diels-Alder reaction with 5-(R-methylidene)isorhodanines selectively yields functionally substituted thiopyrano[2,3-d]thiazoles. The latter allowed to obtain 199 fused derivatives based on 4-thiazolidones, elucidate their structure and study their physico-chemical parameters as well as biological activity.
Interpreting of heteronuclear NMR 1Н-13С correlations (methods HMQC and НМВС) allowed to establish, that interaction of 5-(R-methylidene)-4-thioxo-2-thiazolidones with aroylacrylic acids selectively yields 6-aroyl-2-oxo-7-aryl(hetaryl)-3,5,6,7-tetrahydro-2Н-thiopyrano[2,3-d]thiazole-5-carboxylic acids.
Stereo-configuration of 9-aryl-3,7-dithia-5-azatetracyclo[9.2.1.02,10.04,8]tetradecen-4(8)-ones-6, obtained via interaction of 2-norbornene with 5-arylideneisorhodanines, have been elucidated by means of X-Ray analysis.
[4+2]-Adducts of 5-(R-methylidene)-4-thioxo-2-thiazolidones reaction with 1,4-naphtoquinone undergo spontaneous oxidation, which allowed to obtain new non-described in chemical literature 3,5,10,11-tetrahydro-2H-benzo[6,7]thiocromeno[2,3-d]thiazol-2,5,10-triones, which contained biophore fragments of anticancer drugs adriamycin, daunorubicin, mitoxantrone and mitomicin С.
It was identified that 5-alkylidene-4-thioxo-2-thiazolidones are active heterodienes in hetero-Diels-Alder reaction. This allowed following their interaction with N-substituted maleimides, aroylacrylic acids, 2-norbornene, 5-norbornene-2,3-dicarboxylic acid imides and 1,4-naphtoquinone. Series of novel thiopyrano[2,3-d]thiazoles with low molecular weight were obtained.
5-Ethoxymethylidene-4-thioxo-2-thiazolidones with acethylenedicarboxylic acid, its dimethyl ester, aroylacrylic acids and 1,4-naphtoquinone [4+2]-cycloaddition adducts undergo spontaneous transformations, which include not only ethanol elimination, but also decarboxylation and regrouping of conjugated double bonds system depending on type of dienophile.
New variant of “domino”-reaction was proposed based on interaction of 5-(2-oxyphenylmethylidene)isorhodanines with acrolein (heterodiene synthesis / half-acetal formation), which allowed to obtain 6-hydroxy-3,5a,6,11b-tetrahydro-2Н,5Н-cromeno[4’,3’:4,5]thiopyrano [2,3-d]thiazol-2-ones.
Chemical transformations of 9,9-R1,R2-3,7-dithia-5-azatetracyclo[9.2.1.0 2,10.04,8]tetradecen-4(8)-ones-6 was realized via N-alkylation by means of arylchloroacetamides and ethylchloroacetate with following hydrazinolysis and hydrazide transformations. 2-Oxo-7-(4-methoxyphenyl)-3,5,6,7-tetrahydro-2Н-thiopyrano[2,3-d]thiazol-6-carbaldehyde was functionalized into thiosemicarbazido-derivatives using an aldehyde group.
2-(2,6-Dioxo-3,5а,6,11b-tetrahydro-2Н,5Н-cromeno[4',3':4,5]thiopyrano[2,3-d]thiazol-5а-yl)acetic acids with amino-derivatives in reflux in acetic acid undergo recyclization yielding 7'-(2-hydroxyphenyl)-3',7'-dihydro-2H,2'H,5H-spiro[pyrolidin-3,6'-thiopyrano[2,3-d]thiazol]-2,2',5-triones. Amides row of 2,6-dioxo-3,5а,6,11b-tetrahydro-2Н,5Н-cromeno[4',3':4,5]thiopyrano[2,3-d]thiazol-substituted carboxylic acids were obtained using soft acylation reagent DCC.
Complex screening and “structure-activity” correlation studies allowed identication of 34 highly-active compounds with anticancer (11), antimycobacterial (6), antioxidant (8), antihypoxic (2), anticonvulsant (4), gastroprotectant (1) and antiviral (1) activities for advanced studies. Conciderable anticancer potential of polycyclic thiopyrano[2,3-d]thiazoles was identified, which possess high antimitotic effect at 60 human tumor cell lines with relative specificity to leukemia, melanoma and breast cancer, which allowed to propose eleven «lead-compounds» for advanced pharmacological studies. Computer-based COMPARE analysis, combined with docking studies and QSAR-analysis allowed to propose hypothesis about tubulin and protein-protein complex Bcl-XL/ВН3, as biological molecular targets of anticancer activity for thiopyrano[2,3-d]thiazoles. Experimental lipophilicity was determined by reversed-phase thin-layer chromatography. Obtained Rm0 values correlated well with LogP predicted values by ACD Labs and ChemOffice software.
9-(3-Ethoxy-4-oxyphenyl)-14-(4-fluorophenyl)-3,7-dithia-5,14-diazapentacyclo-[9.5.1.02,10.04,8.012,16]heptadecen-4(8)-trione was identified as a compound having the highest level of antioxidant and antihypoxic activities.
Antimycobacterial screening showed the high activity of 3,5,10,11-tetrahydro-2H-benzo[6,7]thiochromeno[2,3-d]thiazol-2,5,10-triones (MIC90=0.677ч2.654 мg/ml), which however possess also certain cytotoxicity on VERO mammal cells and this limits their future development.
2-Oxo-7-(4-methoxyphenyl)-3,5,6,7-tetrahydro-2Н-thiopyrano[2,3-d]thiazol-6-carbaldehyde was selected in antiviral activity screening showing considerable activity against herpes-viruses group (HSV-1, EBV, VZV) with high selectivity indexes.
Keywords: synthesis, polycyclic fused thiazolidones, thiopyrano[2,3-d]thiazoles, spectral data, pharmacological studies, QSAR-analysis, docking, lipophilicity.