Расчет квантово-химических параметров ФАВ и определение зависимости "структура-активность" на примере сульфаниламидов (стр. 10 из 19)
В организме человека сульфаниламидные соединения, как и другие лекарственные вещества, подвергаются расщеплению, окислению, ацетилированию. Особенно большое значение для клинической практики имеет процесс ацетилирования. Он происходит главным образом в печени как за счет уксусной кислоты, поступающей извне, так и за счет кислоты, образующейся в организме из пировиноградной кислоты.
В здоровом организме степень ацетилирования несколько выше, чем в инфицированном. Кроме того, степень ацетилирования сульфаниламидов возрастает при их продолжительном применении, понижении диуреза, заболеваниях почек, сопровождающихся почечной недостаточностью.
Ацетилированные производные сульфаниламидов не действуют на микроорганизмы и значительно хуже растворяются в воде. Вследствие плохой растворимости, особенно в кислой моче, ацетопродукты выпадают в осадок с образованием конгломератов, закупоривающих просвет почечных канальцев с последующим нарушением диуреза.
В терапевтическом отношении особенно ценны препараты быстро всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта и мед ленно выделяющиеся из организма. В зависимости от скорости элиминации сульфаниламидов из организма их подразделяю на три группы:
1) препараты быстрого действия (стрептоцид, норсульфазол этазол, сульфацил, уросульфан, сульфадимезин и др );
2) препараты средней продолжительности действия (сульфазин, метилсульфазин и др.),
3) препараты длительного и сверхдлительного действий (сульфапиридазин, сульфадиметоксин, сульфамонометоксин, сульфален и др). В приложении Б подробно рассмотрены сульфамиламидные лекарственные вещества.
Скорость выведения из организма в значительной мере определяет величину дозы и частоту приема препарата. Показателем скорости выведения служит величина Т50%, или T1/2, - период полувыведения, то есть время снижения максимальной концентрации в крови в 2 раза. У препаратов короткого действия T1/2 менее 8 ч, средней продолжительности действия - 8—16 ч и у препаратов длительного и сверхдлительного действия — 24—56 ч и более.
Сульфаниламидные препараты длительного действия хорошо всасываются из ЖКХ, создавая высокие концентрации в крови, а самое главное — длительна задерживаются в организме. Их можно назначать в значительно меньших дозах и через более продолжительные интервалы между введениями. Указанные свойства значительно расширяют перспективу применения соединений этой группы в ветеринарной практике.
Сульфаниламиды показаны для лечения инфекционных заболеваний дыхательных путей (трахеита, бронхита, пневмоний, гнойных плевритов и др.), желудочно – кишечных заболеваний различной этиологии (диспепсии, кокцидиоза, дизентерии, гастроэнтероколитов и т. д.); рожистого воспаления, мыта, послеродового сепсиса, пиелита, цистита, сальмонеллеза, колибактериоза, пастереллеза, раневых и других инфекций, вызванных микроорганизмами, чувствительными к сульфаниламидам.
Противопоказаний к применению сульфаниламидных препаратов больным немного: общий ацидоз, заболевания кроветворной системы, гепатиты.
3.4 Синтез сульфаниламидов
Исходным продуктом синтеза препаратов является анилин. Аминогруппу анилина замещают остатком уксусной кислоты и проводят сульфохлорирование. Далее проводят замену галогена в хлорангруппе замещенной сульфаниловой кислоты на аминогруппу и гидролизом удаляют защитную группу [24]:
Ниже представлена схема синтеза четырех лекарственных веществ сульфаниламидной серии: сульгина (19), сульфадимезина (20), норсульфазола (21) и сульфафуразола (22), получаемых типичной конденсацией ароматического сульфанилхлорида с различными аминными компонентами:
Ниже в данной работе будут представлены геометрические и физико - химические параметры данных молекул рассчитанные в программе HyperChem и проявляемая ими физиологическая активность, рассчитанная в программе PASSC&T.
3.5 Расчитанные параметры молекул
3.5.1 Сульфаниламид
В приложении В представлена молекула сульфаниламида (стрептоцита белого) с рассчитанными геометрическими параметрами молекулы и видами проявляемой физиологической активности (жирным шрифтом выделены активности, известные из эксперимента). Из данного приложения видно, что:
подтверждена активность сульфаниламида в отношении ПАБК;
получены вероятности нахождения других видов активности, такие как агонист Допамина Д4 (0,941), кардиовезикулярный аналептик (0,857), ингибитор циклооксагеназы 1 (0,847), диуретик (0,776), антиэпилептик (0,681) и другие;
предсказано несколько видов токсичности (гематоксичность (0,933) и эмбриотоксичность (0,495)).
3.5.2 Сульгин
В приложении Г представлена молекула сульгина с рассчитанными геометрическими параметрами молекулы и видами проявляемой физиологической активности (жирным шрифтом выделены активности, известные из эксперимента). Из данного приложения видно, что:
подтверждена активность сульгин в отношении ПАБК;
получены вероятности нахождения других видов активности, такие как ингибитор пируваткиназы (0,863), ингибитор катепсина G (0,769), антиэпилептик (0,617), агонист Допамина Д4 (0,692);
предсказана гематоксичность (0,947).
3.5.3 Сульфадимезин
В приложении Д представлена молекула сульфадимезина с рассчитанными геометрическими параметрами молекулы и видами проявляемой физиологической активности (жирным шрифтом выделены активности, известные из эксперимента). Из данного приложения видно, что:
подтверждена активность сульфадимезина в отношении ПАБК;
получены вероятности нахождения других видов активности, такие как агонист Допамина Д4 (0,708), антидиабетик (0,536);
предсказана гематоксичность (0,791).
3.5.4 Норсульфазол
В приложении Е представлена молекула норсульфазола рассчитанными геометрическими параметрами молекулы и видами проявляемой физиологической активности (жирным шрифтом выделены активности, известные из эксперимента). Из данного приложения видно, что:
подтверждена активность норсульфазола в отношении ПАБК;
получены вероятности нахождения других видов активности, такие как Antiobesity (0,885), агонист Допамина Д4 (0,785), агонист простагландина (0,549);
предсказана гематоксичность (0,791).
3.5.4 Сульфафуразол
В приложении Ж представлена молекула норсульфазола с рассчитанными геометрическими параметрами молекулы методами и видами проявляемой физиологической активности (жирным шрифтом выделены активности, известные из эксперимента). Из данного приложения видно, что:
подтверждена активность сульфафуразола в отношении ПАБК;
получены вероятности нахождения других видов активности, такие как антагонист простагландина Н2, антагонист эндотелинового рецептора (0,674), ингибитор тиолоксидазы (0,620) агонист Допамина Д4 (0,581);
предсказано несколько видов токсичности (гематоксичность (0,833) и эмбриотоксичность (0,339)).
В ходе проведенной работы были рассчитаны геометрические параметры соединений сульфаниламидного ряда и предсказана вероятность проявления ими некоторых видов физиологической активности. Результатом работы стал прогноз ранее неизвестных видов активности у соединений сульфаниламидного ряда, к которым можно отнести агонист Допамина Д4 (проявляется у всех анализируемых веществ с вероятностью 0,581 – 0,941), гематоксичность (проявляется у всех соединений с вероятностью 0,791 – 0,947), эмбриотоксичность (проявляется у сульфафуразола и сульфаниламида с вероятностью 0,339 и 0,495) и другие. Вместе с тем была подтверждена уже известная проявляемая физиологическая активность (антагонист ПАБК), которая оценена на уровне 0,860 – 0,9, что является очень высоким показателем. Как показано в приложениях В – Ж, имеет смысл провести дополнительные доклинические испытания на пример использования их в качестве антиэпилептического назначения.
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ИСТОЧНИКОВ
1ProusJ. DrugsYearsNews[Text] / Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. P 345
2 Djons A. Talidomid as anxiolitic [Text] / Brit. J. Pharmacol., 1960, 15, p.111-116
3 Am. J. Public Health, 1965, 55, p.703-707
4Sridhar B., Ravikumar K. Some interesting properties of talidomid [Text] / Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994, Apr 26; 91 (9):4082-5
5 Clin. Immunol. Immunopathol. 1996, 81, p.219-223
6ИвановА.С., АрчаковА.И. Интегральнаяплатформа «Отгенадопрототипалекарства» in silico и in vivo [Текст] / ИвановА.С. АрачаковА.И. // РоссийскийхимическийжурналМ.: Наука №2, 2006. – с. 18-35
7 Жидомиров Г.М., Багатурьянц А.А. Прикладная квантовая химия.-М.: Химия, 1979.-295 с.
8 Бурштейн К.Я., Шорыгин П.П. Квантово- химические расчеты в органической химии и молекулярной спектроскопии.- М.: Наука, 1989.-310 с.
9 Кузнецов П.Е., Люлин Ю.Н., Щербаков А.А. Методы математического моделирования в приложении к проблеме биофизической химии. ДСП, 1985.-250 с.
10 Hansch C, Fujita Т., р-ст-л Analysis. A Method for the Correlation of Biological Activity and Chemical Structure, J. Am. Chem. Soc, 86, 1616 (1964).
11 Hammett L. P., Physical Organic Chemistry, McGraw-Hill, New York, 1940.
12 Cramer R. D., Quantitative Drug Design, in: Annual Reports in Medicinal Chemistry, Vol. 11, F. H. Clarke (Ed.), Academic, New York, 1976.
13 Silipo C, Hansch C, Correlation Analysis. Its Application to the Structure -Activity Relationship of Triazines Inhibiting Dihydrofolate Reductase, J. Am.Chem. Soc, 97, 6849 (1975).
14 Dixon W. J. (Ed.), BMD - Biomedical Computer Programs, 3rd ed., Universityof California Press, Berkeley, CA, 1973.
15 Furnival G. M., Wilson R. W., Jr., Regressions by Leaps and Bounds, Tech-nometrics, 16, 499 (1974).