Расчет квантово-химических параметров ФАВ и определение зависимости "структура-активность" на примере сульфаниламидов (стр. 9 из 19)
3.2 Физические свойства сульфаниламидов
Все сульфаниламиды — белые или слегка желтоватые порошки без запаха, некоторые — горького вкуса. Большинство из них плохо растворимы в воде, лучше — в разбавленных кислотах и водных растворах щелочей (кроме сульгина). Повышение температуры растворителя улучшает растворимость препаратов. Смесь двух или более сульфаниламидов растворяется несколько лучше, чем любой из ее компонентов в отдельности. Хорошей растворимостью обладает только сульфацил.
Сульфаниламиды амфотерны, они образуют соли с сильными щелочами (за исключением сульгина) и с сильными кислотами. Некоторые соли сульфаниламидов легко растворимы в воде, их можно применять для внутривенных инъекций, когда необходимо быстро создать высокую концентрацию препарата в крови и органах. В связи с тем, что натриевые солив водных растворах имеют сильную щелочную реакцию (рН 10,5—12,5), при подкожном и внутримышечном введении они оказывают сильное раздражающее действие. Инфильтрация места введения изотоническим раствором хлорида натрия может ослабить некроз тканей, а инфильтрация раствором новокаина значительно уменьшает болевую реакцию. По этой же причине неразведенные натриевые соли не следует давать внутрь.
В растворах сульфаниламиды диссоциируют на ионы. Фармакологическая активность связана с их константами диссоциации. Так, например, бактериостатическое действие сильнее выражено в щелочных растворах, так как в этих условиях больше образуется ионов. Хорошо диссоциируют норсульфазол, сульфацил, значительно хуже — стрептоцид. Соединения, более способные к кислотной диссоциации, лучше всасываются. Сульфаниламидные препараты хорошо растворимы в биологических жидкостях, в том числе в плазме крови.
3.3 Механизм действия сульфаниламидов
Препараты этой группы относятся к химиотерапевтическим средствам широкого антибактериального спектра действия, так как они подавляют жизнедеятельность многих видов бактерий: стрептококков, стафилококков, менингококков, гонококков, бактерий кишечно-тифозно-дизентерийной группы и многих других. Сульфаниламиды активны в отношении крупных вирусов (возбудителей трахомы, пахового лимфогранулематоза), кокцидий, плазмодий малярии и токсоплазм, актиномицет и т.д.
Сульфаниламидные препараты в небольших концентрациях задерживают рост и развитие бактерий, то есть действуют бактериостатически. Бактерицидное влияние они оказывают лишь при воздействии таких высоких концентраций, которые небезопасны для макроорганизма.
Рисунок 3.1.1 Реакционные центры сульфаниламида.
График 3.1.1 Поверхность потенциальной энергии для связи С-S в молекуле сульфаниламида
График 3.1.2 Поверхность потенциальной энергии для связи S-N в молекуле сульфаниламида
Важнейшая особенность сульфаниламидов — высокая активность in vivo при сравнительно более слабом действии in vitro. Под их воздействием микробы разбухают, перестают размножаться, продуцировать токсины, становятся более уязвимыми для защитных сил организма. Установлена избирательная способность отдельных препаратов в отношении определенных возбудителей инфекционных болезней. Так, норсульфазол и сульфазол более активны при стафилококковых инфекциях, стрептоцид. — при стрептококковых, а сульфапиридазин весьма эффективен при сепсисе, вызванном бактерией коли, сульфатиазол (17) в 70 – 80 раз активнее сульфаниламида, а сульфоидин (18) лишь в 8 раз.
17 18
Бактериостатический эффект зависит от химического строения препарата, степени и силы связывания с белками плазмы, реакции среды, константы диссоциации и других факторов. Большое значение имеет состояние нервной системы, защитных сил макроорганизма, которым принадлежит ведущая роль в. окончательной ликвидации инфекционного процесса.
В основе механизма действия сульфаниламидных препаратов лежит антагонизм между сульфаниламидами и парааминобензойной кислотой (ПАБК) В силу структурного сходства молекулы парааминобензойной кислоты и сульфаниламидов последние способны вытеснять ПАБК из ферментных систем микроорганизма. Сульфаниламиды нарушают процесс получения микробами необходимых для их развития "ростовых факторов" — фолиевой кислоты и других веществ, в молекулу которых входит ПАБК. Под действием препаратов в микробной клетке нарушается синтез метионина, пуриновых и пиримидиновых оснований, что в свою очередь приводит к нарушению синтеза нуклеиновых кислот и нуклеопротеидов.
Бактериостатическое действие сульфаниламидов проявляется только при определенной концентрации препаратов в окружающей микробов среде. Эта концентрация должна быть достаточна для предотвращения использования микроорганизмами парааминобензойной кислоты, содержащейся в тканях. Чем выше концентрация ПАБК, тем больше требуется сульфаниламидного препарата для наступления антимикробного эффекта. Установлено, что для нейтрализации одной части ПАБК требуется 1600 частей стрептоцида, 100 частей сульфазина и 36 частей норсульфазола.
Некоторые сульфаниламиды проявляют конкурентный антагонизм и в отношении других ферментных систем, в частности они нарушают процесс декарбоксилирования пировиноградной кислоты, окисления глюкозы
Механизм антимикробного действия сульфаниламидных препаратов определяется не только конкурентными взаимоотношениями между сульфаниламидами и парааминобензойной кислотой. Сульфаниламиды препятствуют синтезу дигидрофолиевой кислоты в микроорганизме из глютаминовой и парааминобензойной кислот. Белковые вещества (гной, мертвые ткани), содержащие большое количество ПАБК, а также некоторые лекарственные препараты, в молекулу которых входит остаток парааминобензойной кислоты (новокаин, анестезин), являются ингибиторами активности сульфаниламидов. В то же время присутствие мочевины повышает их бактериостатическую активность.
Микроорганизмы в процессе своего роста и развития синтезируют фолиевую кислоту, которая контролирует биосинтез аминокислот, пуриновых и пиримидиновых оснований. Структура нормальной фолиевой кислоты содержит фрагмент ПАБК. Сульфаниламиды, вследствие их структурной близости, способны аналогичным путем вступать во взаимодействие с таким – же коллоиднобелковым носителем. Образующийся при этом новый комплекс, в отличие от активного фермента, уже не обладает способностью стимулировать рост микроорганизмов.
Х – СО, фолиевая кислота
Х – SO2, псевдофолиевая кислота
ХR – COOH, SO2NH2
Воздействие малыми дозами или назначение сульфаниламидов с большими интервалами приводит к развитию приспособительной реакции у микробов, изменению пути образования нужных им для роста и размножения энзимных систем. Вследствие этого возникают сульфаниламидо - устойчивые расы микроорганизмов. Блокада ПАБК сульфаниламидами существенно не нарушает жизнедеятельности микробов.
Устойчивость микроорганизмов, приобретенная к одному сульфаниламидному препарату, распространяется и на другие препараты этой группы (полная перекрестная устойчивость). Приобретенная резистентность бактерий к сульфаниламидам, связанная с повышенной выработкой ими ПАБК, может быть генетически наследуемой.
Сульфаниламидные соединения обладают широким диапазоном действия на макроорганизм и должны рассматриваться как специфические нервные раздражители. Они снижают повышенную реактивность организма, оказывают жаропонижающий эффект. Сульфаниламидные препараты действуют противовоспалительно, вызывают угнетение процессов регенерации при местном применении; снижают активность нуклеофосфатазы печени, почек, селезенки, нарушают нормальные процессы ацетилирования, являясь специфическим ингибитором угольной ангидразы, уменьшают способность плазмы к связыванию углекислоты, тормозят газообмен, снижают активность других ферментных систем, стимулируют процесс фагоцитоза, повышают устойчивость организма к токсинам.
Благодаря сочетанию противоаллергических, антипиретических свойств с бактериостатическим действием сульфаниламиды можно использовать при различных заболеваниях, сопровождающихся воспалительными процессами. Воздействие их на микро - и макроорганизм дополняют друг друга, обеспечивая хорошо выраженный терапевтический эффект.
Сульфаниламидные препараты малотоксичны. Однако длительное применение их в завышенных дозах может привести к развитию токсических, эффектов. При недостаточной функции почек или при назначении больших доз препаратов могут возникать явления кристаллурии. Правильное назначение сульфаниламидов больным не вызывает побочных эффектов.
Большинство сульфаниламидов легко всасывается из ЖКХ (стрептоцид, норсульфазол, этазол, сульфазин, сульфадимезин, сульфапиридазин, сульфадиметоксин и др.) и быстро накапливается в крови, органах и тканях в бактериостатических концентрациях, проникает через гематоэнцефалический барьер. Основная масса препаратов всасывается в тонком отделе кишечника. Скорость всасывания зависит от степени кислотной диссоциации. Очень хорошо всасываются натриевые соли препаратов. Некоторые сульфаниламиды, такие, как фталазол, сульгин, фтазин, трудно всасываются, относительно долго находятся в кишечнике в высоких концентрациях и выделяются преимущественно с фекалиями, поэтому их применяют главным образом при заболеваниях ЖКХ.