Моделирования связи структура химических соединений молекулярные свойства и биологическая акти (стр. 2 из 7)

· данные по метаболизму, токсикологии и экологии органических соединений;

· экономика производства и применения, мировой ассортимент действующих веществ;

· межотраслевая информация (почвы, климатические условия, культуры, площади, вредители и т.д.);

· сырье и реактивы;

· физико – химические свойства органических веществ;

· спектральные и структурные данные химических соединений;

· химизм процессов, технологические параметры, схемы и материальные балансы;

· аппаратура.

Современный этап развития информационного обеспечения работ по поиску препаратов с заданными свойствами характеризуется созданием и эксплуатацией автоматизированных баз данных (БД) по некоторым из перечисленных аспектов, однако по большинству аспектов разработка БД ведется в стране недостаточно интенсивно. В первую очередь это связано с отсутствием должной координации работ, их недостаточным финансированием, значительной трудоемкостью и рутинным характером.

Математическое обеспечение разработок в химических и биологических исследованиях по поиску препаратов с заданными свойствами требует создания методов, моделей. Алгоритмов и программного обеспечения по следующим основным аспектам [4, 15 - 43]:

1. Ввод структурной информации в ЭВМ (рисование молекулярной структуры на дисплее и порождение ее машинного представления).

2. Унификация биологических данных (моделирование индексов активности типа

из исходных показателей биологической активности).

3. Порождение описания молекулярной структуры, исходя из матрицы смежности.

4. Конформационные и квантовохимические расчеты (расчеты пространственного и электронного строения молекул).

5. Анализ и прогнозирование биологической активности (реализация различных методов, моделей и алгоритмов моделирования связи структура – активность).

6. Генерация химических веществ исходя из заданных базисных структур и/или фрагментов и ограничений на их модификацию.

7. Оптимизация скрининга (информационно – вычислительная поддержка и управление системой скрининга химических соединений на биологическую активность).

8. Планирование и обработка эксперимента методами многомерного статистического анализа и моделирования данных.

9. Расчет свойств веществ (прогнозирование физико – химических, в том числе пожаровзрывоопасных и токсикологических, характеристик индивидуальных органических соединений).

10. Расчет процессов, аппаратов, технологических схем (оптимизация способов получения продуктов и аппаратурного оформления процессов).

11. Технико – экономические исследования (прогнозная технико – экономическая оценка научно – исследовательских и опытно – технологических работ, промышленного производства и продуктов, оптимизация ассортимента).

12. Оформление и документация (средства подготовки выходных документов в удобном для пользователей виде).

Данная работа направлена на решение вышеперечисленных задач по пунктам 1, 2, 3, 5, 6, 8, 9, 12 в рамках автоматизированной системы научных исследований в органической химии. АСНИ подобного рода позволят радикально интенсифицировать научные исследования в этой области. Эффект от создания АСНИ возникает за счет [4, 10, 12, 15 – 16, 21 – 25, 27, 30, 38 - 43]:

· уменьшения трудозатрат на поиск нужной информации;

· сокращения объема пустых синтезов и биологических испытаний на основе использования математических методов анализа и прогнозирования биологически активных соединений (отказ от синтеза и биологических испытаний химических веществ, с высокой вероятностью являющихся неактивными или высокоопасными);

· использования системы компьютерной генерации потенциально – активных структур для планирования синтеза, исходя из прототипов и их возможных структурных модификаций;

· сокращения экспериментов, связанных с поисковым синтезом в рядах химических соединений;

· сокращения затрат на изучение токсикологии, экотоксикологии, экологии путем использования компьютерной системы моделирования токсических свойств органических веществ;

· сокращения объема экспериментальных исследований на основе компьютерной оценки физико–химических характеристик исследуемых соединений.

Основные этапы и ожидаемые результаты.

1. Разработка непараметрического подхода к моделированию зависимости «доза - эффект».

Проблема исследования зависимости проявления эффекта от дозы яда, лекарственного препарата, проникающей радиации или другого повреждающего фактора является основополагающей в токсикологии, фармакологии, радиобиологии, биохимии, микробиологии, эпидемиологии и в других областях медицины и биологии.

На современном этапе токсикометрии используются величины эффективных доз, вызывающих появление учитываемого эффекта в экспериментальной группе тест - объектов с заданной вероятностью: 0,05; 0,016; 0,5; 0,84; 0,95. Такие дозы получили название эффективных доз: ED₅, ED₁₆, ED₅₀, ED₈₄, ED₉₅. Общая зависимость вероятности появления эффекта от воздействия заданной дозы определяется как функция эффективности. В качестве единого показателя для сравнения тестируемых препаратов принята среднеэффективная доза (ED₅₀), определяемая из функции эффективности. Трудность заключается в нахождении статистически обоснованных расчетно-экспериментальных значений категорий эффективных доз, которые представляют собой случайные величины. Проблема вероятностной оценки токсического и других эффектов рассматривается как одна из важнейших в токсикометрии и других разделах биологии и широко разрабатывается исходя из задач экспериментальной практики.

Открытие Гауссом закона нормального распределения послужило основой для разработки пробит–анализа, который в разных модификациях используется до настоящего времени в качестве основного (традиционного) метода определения среднеэффективных доз. В токсикометрии особенно важное значение отводится методам определения среднеэффективных доз, так как они являются теми решающими факторами, от которых зависит способ планирования экспериментов, порядок формирования и объем исходных данных, а в конечном итоге качество, эффективность и достоверность искомых показателей токсичности. По этим признакам проблему токсикометрической оценки показателей токсичности можно рассматривать как фундаментальную проблему теоретической токсикологии, имеющей прикладное значение для других разделов биологии и медицины.

Необходимо отметить, что для корректного применения методов пробит – анализа необходимым условием является нормальность распределения функции эффективности. Однако, в традиционных методах определения среднеэффективных доз критерии оценки нормальности функции эффективности отсутствуют, что ставит под сомнение универсальность этих методов для любой экспериментальной ситуации.

Принимая во внимание приведенные доводы, становится ясно, что современная методология токсикологического эксперимента и токсикометрии требует разработки таких моделей и подходов в оценке показателей токсичности, которые бы не предъявляли каких-либо граничных условий к планированию и выполнению токсикологического эксперимента, позволяли бы использовать для нахождения конечных оценок результаты независимых единичных испытаний и основывались на законах математической статистики и теории вероятностей.

Разработка новых токсикометрических моделей оценки токсичности должна быть направлена на максимально возможное уменьшение числа токсикологических испытаний на живых тест – объектах при сохранении заданной надежности конечных показателей токсичности, то есть на оптимизацию токсикологического эксперимента и сокращения материальных затрат. Предлагается исследовать возможности непараметрических методов для оценивания функции эффективности и провести сравнение их с традиционными подходами.

Тем самым, в рамках вышеописанной задачи, необходима разработка непараметрического метода оценки функции эффективности и реализация компьютерной поддержки этого метода.

2. Разработка универсальной модели классификации химических соединений по показателю токсичности

Следствием разнообразия методологических подходов к решению проблемы классификации токсикантов является разнообразие самих классификаций в различных странах. Наиболее широкое применение находят классификации, направленные на обеспечение безопасности работающих и безопасности массового потребителя. К указанным классификациям относится классификация опасных веществ, применяемая в странах ЕЭС, классификация вредных веществ, согласованная в рамках восточноевропейских стран, классификации для целей гигиены труда, используемые в Китае, Мексике, Финляндии и других странах. Достаточно хорошее соответствие существует между критериями острой токсичности в классификациях ЕЭС, СЭВ и Китая, что продемонстрировано таблицах ниже [13].

Следует иметь в виду, что в странах ЕЭС не устанавливается класс для малотоксичных соединений и те вещества, для которых LD₅₀ при введении в желудок и при нанесении на кожу превышает 2000 мг/кг и CL₅₀ превышает 20000 мг/м³, формально не попадают ни в один из утвержденных классов.

Таблица 1. Классификация химических соединений по токсичности, принятая в cтранах ЕЭС.

Показатель	Классы токсичности веществ
Показатель	I очень токсичные	II токсичные	III вредные
LD₅₀ (мг/кг) Введение в желудок	<25	25-200	200-2000
LD₅₀ (мг/кг) Нанесение на кожу	<50	50-400	400-2000
CL₅₀ (мг/м³) Ингаляционное воздействие	<500	500-2000	2000-20000

Таблица 2. Классификация химических соединений по токсичности, принятая в СЭВ.