Моделирования связи структура химических соединений молекулярные свойства и биологическая акти (стр. 3 из 7)
| Показатель | Классы токсичности веществ | |||
| I чрезвычайно токсичные | II высокотоксичные | III умеренно токсичные | IV малотоксичные | |
| LD50 (мг/кг) Введение в желудок | <15 | 15-150 | 151-5000 | >5000 |
| LD50 (мг/кг) Нанесение на кожу | <100 | 100-500 | 501-2500 | >2500 |
| CL50 (мг/м3) Ингаляционное воздействие | <500 | 500-5000 | 5001-50000 | >50000 |
Таблица 3. Классификация химических соединений по токсичности, принятая в КНР.
| Показатель | Классы токсичности веществ | |||
| I чрезвычайно опасные | II высокоопасные | III умеренно опасные | IV малоопасные | |
| LD50 (мг/кг) Введение в желудок | <25 | 25-500 | 500-5000 | >5000 |
| LD50 (мг/кг) Нанесение на кожу | <100 | 100-500 | 500-2500 | >2500 |
| CL50 (мг/м3) Ингаляционное воздействие | <200 | 200-2000 | 2000-20000 | >20000 |
В приведенных классификациях видно различие в выборе границ классов. В качестве примера укажем на то, что к малоопасным веществам при введении в желудок ФРГ относит токсиканты (пестициды), для которых LD50 более 1000 мг/кг, Греция – более 2000 мг/кг, ВОЗ – более 4000 мг/кг, а отечественный ГОСТ 12.1.007-76 – более 5000 мг/кг, то есть крайние значения LD50 в соответствии с этими классификациями различаются более чем в 2-5 раз [15].
Следует отметить, что рассмотренные классификации имеют ряд недостатков, главным из которых является произвольность выбора границ классов по среднесмертельным уровням LD50.
Таким образом, проблема классификации химических соединений по показателю токсичности является не только проблемой современной теоретической и практической химии, но и немаловажной проблемой международного и экономического масштаба. В данной дипломной работе производится попытка создания универсальной научно обоснованной классификации химических по показателю токсичности LD50 соединений.
Учитывая вышеописанные факты, следует выделить в качестве одной из немаловажных задач данной работы — создание универсальной, математически обоснованной классификации химических веществ по показателю токсичности.
3. Разработка моделей прогнозирования токсикологических свойств химических веществ
Развитие различных отраслей промышленности, особенно химической, использование химических удобрений и пестицидов в сельском хозяйстве привели к постепенному загрязнению окружающей среды множеством химических веществ, которые в огромном количестве попадают в почву, воду и воздушную среду, где преобразуются в еще более токсичные продукты, вызывая отравления и различные заболевания, в том числе онкогенные. В целях предупреждения отрицательных последствий химизации народного хозяйства в различных странах сложились или создаются системы предупредительных мероприятий, среди которых одним из главных является токсикологическая оценка химических веществ и композиций, включая их предварительный отбор для последующего производства и применения. По данным ВОЗ в повседневном использовании, включая фармацевтические средства и пестициды, находятся более 60 тысяч опасных химических веществ. Проблемы предупреждения загрязнения окружающей среды вышли за рамки национальных границ и во многих случаях приобрели глобальный характер. Поэтому, поиск новых высокоэффективных и безопасных для человека и окружающей среды химических веществ является важнейшей проблемой мировой науки. Значительное место в этой проблеме занимает задача прогноза параметров токсичности (
и др.) органических соединений, необходимость практического решения которой тесно связана со следующими обстоятельствами:· На этапе разработки и эксплуатации технологических процессов – с отставанием и неполнотой обоснования санитарно-гигиенических нормативов на используемое сырье, полупродукты, продукты и отходы (при использовании традиционных методов нормирования химических веществ и существующих мощностях токсикологических лабораторий необходимой токсикологической оценке и гигиеническому регламентированию подвергается не более 10% новых химических веществ;
· На этапе поисковых исследований (синтеза и биологических испытаний) – с необходимостью возможно более ранней оценки токсичности новых химикатов с целью дополнительной фильтрации токсичных целевых соединений и полупродуктов.
В связи с этим важное значение приобретает разработка альтернативных принципов нормирования и методологии ускоренной токсикологической оценки новых химических веществ, что позволит существенно сократить объем и время для экспериментального обоснования гигиенических и токсикологических нормативов. Поэтому, применение химических веществ требует тщательной проверки их безопасности для людей и окружающей среды и связано с использованием большого числа дорогостоящих тестов, альтернативой которым является математическое моделирование характера процесса взаимодействия химического вещества и живых организмов с использованием фактографических банков данных по показателям токсичности.
Таким образом, токсикометрия занимает значительное место в принятии радикальных решений по профилактике неблагоприятных воздействий химических веществ в окружающей среде. На стадии синтеза новых соединений и композиций она позволяет осуществлять целенаправленный отбор менее токсичных и опасных соединений, используя для этого целый набор качественных и количественных критериев. Широкое использование при таком отборе математических методов, компьютерных технологий и фактографических банков данных позволяет отсеивать заведомо неактивные или высокотоксичные вещества, тем самым значительно сокращая сроки создания физиологически активных соединений с заданными токсикологическими свойствами.
Математические модели прогноза токсичности. Теоретической базой для построения моделей и развития расчетных методов определения токсичности является объективно существующая связь между токсическим действием вещества, его физическими свойствами и химической структурой. Из-за отсутствия в большинстве случаев адекватных теоретических представлений о механизмах биологического действия, из-за сложности процессов, происходящих с веществом в живых системах, широкое применение находят эмпирические закономерности, устанавливающие связь между строением молекул их физико-химическими и биологическими характеристиками. В данной работе будут исследоваться эмпирические обобщения в форме современных методов и моделей многомерной регрессии, а также теории распознавания образов. В качестве информационной поддержки исследуемых моделей будет использован фактографический банк данных по токсичности органических молекул объемом в 4624 соединений различных структурно-химических классов. Предсказание
предполагается осуществлять в два этапа. На первом этапе должен осуществляться качественный прогноз, позволяющий определить класс токсичности или опасности вещества, что является весьма актуальной задачей, так как во многих химических исследованиях нет необходимости в строгой оценке параметров токсичности и достаточно знать классы опасности веществ. На втором этапе в каждом из классов токсичности нужно построить оптимальные регрессионные зависимости и по ним осуществлять количественный прогноз.Прогноз класса токсичности предполагается осуществлять на основе моделей и алгоритмов распознавания образов и теории статистических решений.
Количественный прогноз предполагается осуществлять на основе неаддитивных моделей с использованием понятия о парциальных вкладах структурных элементов.
В рамках данной задачи необходимо произвести исследование математических подходов прогноза токсикологических параметров, а также сравнение полученных результатов с результатами существующих коммерческих пакетов прогнозирования токсикологических свойств.
4. Система компьютерной поддержки.
Необходимо разработать автоматизированную информационно-поисковую систему, оснащенную математическими процедурами статистического моделирования токсикологических свойств химических веществ, состоящую из:
· Подсистемы поддержки профессиональных структурно-химических баз данных и знаний;
· Подсистемы прогнозирования тосикологических свойств органических молекул с учетом или без учета их физико-химических параметров. Она позволит создавать обучающие и экзаменационные выборки из баз данных, задавать или выбирать из меню различные описания химической структуры или иных признаков, выбирать различные модели статистической обработки данных для построения решений о принадлежности молекул к тому или иному классу токсичности, а также структурно-аддитивные и неаддитивные математические модели, которые используются для нахождения количественных корреляций структура – свойства.