По-видимому, еще длительное время различные классификации ЛП будут существовать одновременно, и для специалистов, работающих в этой области, очень важно применять тот или иной методический подход адекватно поставленной задаче.
К строению липопротеидной частицы. При описании липопротеидной частицы обычно упоминается, что ее наружная оболочка образована фосфолипидным монослоем, неэстерифицированными пре-b-ЛПВП, причем последням субфракцим связана с ЛХАТ и обладает ХС-акцепторними свойствами. Использование свободно-проточном изотахофореза позволило разделить ЛПВП на три субфракции, различающиеся по скорости миграцыи и по характеру взаимодействия с клетками.
По-видимому, еще длительное время различные классификации ЛП будут существовать одновременно, и для специалистов, работающих в этой области, очень важно применять тот или иной методический подход адекватно поставленной задаче.
К строению липопротеидной частицы. При описании липопротеидной частицы обычно упоминается, что ее наружная оболочка образована фосфолипидным монослоем, неэстерифицированнымхолестерином (НЭХС) и белками (апопротеинами), а внутреннее мдро - триглицеридами (ТГ) и эфирами холестерина (ЭХС). Однако, такое одностороннее представление о строении липопротеидной частицы затрудняет понимание тех превращеный, которые происходжг на ее поверхности и в глубине. Так, гидролиз ТГ при воздействии липопротеидлипазы (ЛПЛ) происходит не в ядре частицы, где содер-
жатся эти липидм, а на ее поверхности, В равной мере, в результате лецитин-холестерин-ацилтрансферазной (ЛХАТ) реакции ЭХС образуются не в ядре частицы, где им "улловлено" место, а также на ее поверхности. Исследования последних лет показали, что в фосфолипидном монослое мохет растворяться небольшое количество ТГ. При этом два крайних ацильных радикала ТГ, вероятно, образуют водородные связи с молекулами води. Образование таких связей можно представить себе тогда, когда атомы кислорода ацильных радикалов повернуты в водную среду. Располохение ТГ в поверхностном слое явлмется идеальным для действия ЛПЛ вследствие наличия воды, необходимой для гидролитическом расщепления этих липидов. По мере гидролиза поверхностных ТГ происходит перемещение ядерных ТГ к поверхности частицы и обеднение последней этими липидами. Уменьшенная в обьеме частица становится богатой ЭХС. При этом в ремныглых частицах ХМ и ЛПОНП, наряду с аккумуляцией ЭХС в ядре, происходит и их небольшое накопление в оболочке. Этого оказывается достаточно, чтоби растворимость ТГ в фоа~ипидном монослое снизилась с 3-4 до 0,15% и стало невозмохным дальнейшее протекание ЛПЛ реакции. Наличие небольших количеств ЭХС и ТГ в оболочке липопротеидной частицы и их подвихность внутри частицы делают возможным обмен этыми липидами и между отдельными классами ЛП при участии липидпереносящих белков.В ядре липопротеидной частищю обнарухены небольшие количества НЭХС, растворенном в ТГ. Значение этом факта пока не ясно. Холестерин-транспортные функции ЛПНП. На протяжении более чем четверти столетия подчеркивается, что ЛПНП - самые богатые холестерином частицы - осуществляют транспорт ХС из печени в органы и ткани. Исследования М.Вгожа и Э.бо1бз1еiп показали, как осуществляется этот транспорт в клетку. Сначала в печени образуются богатые триглицеридами, но не ХС, частицы ЛПОНП, затем эти частицы в капиллярном русле подвергаются атаке со стороны ЛПЛ и печеночной триглицеридлипазы, в результате чего частицы лишаются подавляющей части ТГ, теряют апопротеины С и Е и становятся богатыми ЭХС. При этом сначала образуются частицы ЛППП, а затем - ЛПНП. Подавляющая часть и тех и других частиц (не менее 75 %) взаимодействует с апоВ, Е-рецепторами печени и поступает в этот орган, унося в него все, что осталось в этих частицах, в том числе содержащийся в них ХС. Можно сказать, что печеночный ХС был прежде всего необходим для формирования богатых ТГ частиц и после того как эти частицы выполныли ТГ-транспортную функцию, он снова поступил в печень. Сходную ситуацию мы встречаем при секреции желчи, когда большая часть секретируемых желчных кислот и ХС подвергается реабсорбции в кишечнике ц снова поступает в печень. Из этого следует, что печень экономно расходует свой стериновый пул.
Что касается других органов и тканей, то их клетки, как и гепатоциты, обладают способностью синтезировать свой собственный ХС, хотя и не в столь значительных размерах. Наличие в периферических клетках апоВ, Е-рецепторов можно рассматривать как дополнительный или резервный путь поступления ЛПНП и содержащегося в них ХС в клетку. Таким образом, согласно высказанной точке зрения, богатые триглицеридами апоВ-содержащие ЛП (ЛПОНП и ЛППП) прежде всею выполняют ТГ-транспортную роль; главная функция ЛПНП, являющихся по существу ремнантами ЛПОНП, заключается в возвращении ХС в печень и дополнительная функция - в доставке ХС в периферические органы и ткани, если последние по какой-то причине не обеспечивают себя своим синтезированным ХС. Эта точка зрения подкрепляется данными, согласно которым сильнейшим стимулом образования ЛПОНП является повышение концентрации в крови неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК) и их доставка в печень.
Все апоВ-содержащие ЛП, включая ХМ и их ремнанты, выполняют также роль акцепторов эфиров ХС. Последние передаются ЛПВП при участии специальных белков, переносящих эти эфиры (ЭХС-ПБ). В связи с этим напомним, что основная функция ЛПВП захват избыточного ХС из периферических тканей и транспорт его в эстерифицированной форме в печень для окисления. Не преследует ли перенос ЭХС с ЛПВП на апоВсодержащие ЛП эту же самую цель? Об атерогенных и антиатерогенных ЛП. До сих пор считается, что ЛПНП-самый богатый холестерином класс липопротеидов- является наиболее атерогенным (допускается, что некоторой атерогенностью обладают ЛПОНП). Кроме того, в крови циркулирует минорная и независимая от других классов ЛП фракция, обозначаемая как ЛП (а), также обладающая высокой атерогенностью. На ее долю приходится всеголишь 1-2% от общего пула апоВ-содержащих ЛП. Поэтому основное внимание приковано к ЛПНП. О высокой атерогенности этого класса ЛП говорит не только эксперименты на животных, но и многочисленные клинические и популяционные данные о положительной корреляции между уровнем ЛПНП в крови и распространенностью и выраженностью ишемической болезни сердца.
Эта, казалось бы, незыблемая истина в настоящее время подвергается серьезной проверке и уточнению. Эксперименты, проведенные на клеточных культурах, показывают, что превращение макрофага в пенистую клетку, являющуюся, как известно, "предшественницей", "виновницей" и "спутницей" атеросклеротических поражений артерий, происходит при инкубации макрофагов не с нативными, а с так называемыми модифицированными ЛПНП.
В крови людей обнаружено несколько разновидностей модифицированных ЛПНП: перекисно-модифицированные, гликозилированные, десиалированные, а также ЛПНП, входящие в состав автоиммунных комплексов. Характерно, что уровень всех перечисленных модифицированных форм ЛП у больных ишемической болезнью сердца повышен. Одновременно при этом заболевании вофракции ЛПНП обнаружены минорние субфракции, отличающиеся измененными физико-химическими параметрами. Сюда относятся так называемые "мелкие, плотные ЛПНП" (d=1,044-1,064 г/мл), а также субфракции, характеризующиесм более отрицательным зарядом, обогащенностью продуктами перекисном окисления липидов, способностью легко образовывать агрегаты. Надо полагать, что мрдификационные изменения не затрагивают все частицы ЛПНП (равно, как и атерогенность не распределена между ними поровну), а только какую-то небольшую субфракцию. Если согласиться с точкой зрения, что атерогенность присуща только модифицированным ЛПНП, то усилия врачей должны быть направлены не стк»ко на снижение уровня ЛПНП, схолько на снижение уровня модифицированных ЛПНП или, что еще лучше, на прщотвращение их образовдния. По всей видимости, существует йржяя зависимость между уровнем ЛПНП в крови и количеством образующихся модифицированных форм, что оправдывает применение и того и другого подхода. Нельзя исключить, что те модификации ЛП, которые мы обнаруживаем в крови, являются всем лишь предвестниками последующих более глубоких модификаций, происходящих в артериальной стенке и ведущих, собственно, к развитию атеросклероза. В крови могут циркулировать лишь слабо модифицированные или предмодифицированные ЛП, т.к. все ЛП, подвергшиеся глубокой модификации, будут быстро захватываться
клетками РЭС. Так, если кролику ввести внутривенно ацетилированные ЛПНП или иммунный комплекс ЛПНП-IgG, то будет происходить чрезвычайно быстрая, почти мгновенная их элиминация из кровотока.