Дослідження антиексудативної та анальгетичної дії синтезованих сполук проводили на кафедрі фізіології та анатомії НФаУ (завідувач кафедри проф. Малоштан Л.М.) під керівництвом доц. Жегунової Г.П., на білих безпородних щурах вагою 150–200 г, модель – карагеніновий набряк. Набряк викликали субплантарним введенням 1% розчину карагеніну в кількості 0,1 мл. Вводили водну суспензію, стабілізовану твіном 80 у дозах 1 і 10 мг/кг маси тіла тварини.
Більший антиексудативний ефект виявляють похідні 4-оксо-3,4-дигідро-хіназоліну, що містять у структурі залишки щавлевої, янтарної кислот. Швидше за все, це пов’язано з тим, що вони є природними метаболітами організму; в людському організмі похідні дикарбонових кислот активують метаболічні процеси, що сприяє зменшенню запалення.
В ряду синтезованих нами сполук за антиексудативною дією (яка все ж таки поступається дії вольтарену) виділяється 2‑N`-[2-(3-карбоксипроніоніл-аміно)-бензоїл]гідразинокарбоніл)бензойна кислота, дещо нижчу активність показали 4‑N`-[2-(3-карбоксипропіоніламіно)бензоїл]гідразино)-4-оксобутанова і 4-(N`-[2-(етоксаліламіно)бензоїл]гідразино)-4-оксобутанова кислоти відповідно. Решта досліджених сполук виявили помірну антиексудативну дію.
Вивчення анальгетичної активності проводили з урахуванням даних, отриманих при вивчені антиексудативної дії, використовуючи модель “оцтовокислі корчі”. У дозі 10 мг/кг анальгетичну активність рівня анальгіну проявили 2-(N`-[2-(3-карбоксипроніоніламіно)бензоїл]гідразинокарбоніл)бензойна та (N`-[2-(3-карбоксипропіоніламіно)бензоїл]гідразино)-4-оксобутанова кислоти.
1. Розроблено ефективні способи синтезу похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів на основі антранілогідразиду та дикарбонових кислот: щавлевої, янтарної, фталевої.
2. Встановлено, що амідування діетоксалілантранілогідразиду в залежності від співвідношення реагентів та температури приводить до утворення бензил-амонієвих солей бензиламідів 2-(N`-етоксалілгідразинокарбоніл)оксанілової кислоти і 2-(N`-бензиламінооксалілгідразинокарбоніл)оксанілової кислоти, що пояснюється NH-кислотними властивостями естерів N-ацилгідразидів щавлевої кислоти та зниженням внаслідок цього електрофільних властивостей естерної групи.
3. Проведено розрахунки електронної густини методом АМ1 на атомах карбону карбонільних груп молекули етилового естеру 3-сукцинімідо-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонової кислоти. Одержані результати свідчать про більш високу реакційну здатність естерної групи по відношенню до імідного циклу. Те, що на практиці реакції амідування, гідразинолізу та лужного гідролізу перебігають в першу чергу не за естерною групою, а по імідному кільцю пояснюється просторовими факторами.
4. Встановлено, що наявність в молекулі діацилантранілогідразидів залишку фталевої кислоти, разом із іншими дикарбоновими кислотами, є вирішальним фактором у визначенні напряму реакції циклодегідратації. Якщо останнім проацильовано гідразидну групу молекули антранілогідразиду спостерігається замикання в першу чергу фталімідного циклу, а якщо аміногрупу – відповідно хіназолінового циклу.
5. Встановлено, що взаємодія антранілогідразиду з діетилоксалатом в умовах мікрохвильового опромінення супроводжується декарбоксилюванням з утворенням незаміщеного 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну. Розглянуті можливі шляхи протікання цього процесу.
6. Вперше виявлено, що реакції естерів оксамінової кислоти з N‑нуклеофілами, можуть відбуватися за амідною групою без участі естерної. При нагріванні антранілової кислоти, її аміду та гідразиду з етиловим естером оксамінової кислоти одержані відповідні естери: етиловий естер 3‑аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонової кислоти, етиловий естер 4‑оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонової кислоти, етиловий естер 2‑карбоксиоксанілової кислоти.
7. Запропоновано доступний метод синтезу метилового та етилового естерів 3‑аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонової кислоти нетривалим нагріванням антранілогідразиду з відповідними діалкілоксалатами в крижаній оцтовій кислоті.
8. Виявлена спрямована антимікробна дія моно- і біспохідні N-(4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл)сукцинамінової кислоти, за рахунок чого обмежується або зовсім виключається порушення фізіологічного мікробіоценозу організму з виникненням дезбіозів з проблематичними хіміотерапевтичними вирішеннями.
9. Виявлена антиексудативна та анальгетична дії на рівні препаратів порівняння у 2-(N`-[2-(3-карбоксипроніоніламіно)бензоїл]гідразинокарбоніл)-бензойної кислоти.
СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
1. Синтез 3-сукцинимидо-3,4-дигидрохиназолин-4-она и производных N-(4-оксохиназолин-3-ил)карбамоилпропановой кислоты на его основе /Л.А. Шемчук, В.П. Черных, П.С. Арзуманов, Д.В. Левашов, Л.М Шемчук// Журнал органической химии. – 2007. – Т. 43, Вып. 4. – С. 617 – 620. Здобувач брав участь у плануванні досліджень, особисто виконав синтетичні дослідження, брав участь в обговоренні результатів, інтерпретації ЯМР 1Н спектрів та написанні статті.
2. Реакции этилового эфира оксаминовой кислоты и диалкилоксалатов с производными антраниловой кислоты / Л.А. Шемчук, В.П. Черных, П.С. Арзуманов, О.С. Крыськив // Журнал органической химии. – 2007. – Т. 43. – Вып. 5. – C. 724 – 727. Здобувач брав участь у плануванні досліджень, особисто виконав синтетичні дослідження, брав участь в обговоренні результатів, інтерпретації ЯМР 1Н спектрів та написанні статті.
3. Антимікробна активність похідних N-(4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл)сук-цинамінової кислоти / І.Л. Дикий, Н.І. Філімонова, П.С. Арзуманов, В.П. Черних, Л.А. Шемчук// Вісник фармації. – 2007. – Вип. 2 (50). – С. 58 – 61. Здобувач особисто синтезував досліджувані сполуки, брав участь в обговоренні результатів віртуального скринінгу, мікробіологічних досліджень та написанні статті.
4. Реакції амідування діетоксалілантранілогідразиду / Л.А. Шемчук, В.П. Черних, П.С. Арзуманов, К.М. Ситнік// Вісник фармації. – 2007. – Вип. 3 (51). – С. 3 – 6. Здобувач особисто синтезував досліджувані сполуки брав участь в обговоренні результатів, інтерпретації ЯМР 1Н спектрів та написанні статті.
5. Спосіб одержання етилового та метилового естерів 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонової кислоти / Л.А. Шемчук, В.П. Черних, П.С. Арзуманов // Заявка на винахід (№а200710824 від 01.10.2007).
6. Арзуманов П.С. Синтез та перетворення похідних гідразиду антранілової кислоти, які містять залишки щавлевої кислоти / П.С. Арзуманов, О.С. Кухтенко, Л.А. Шемчук // Тези доповідей наукової студентської конференції. Харків, “Видавництво НФАУ”, 2002. – С. 6.
7. Synthesis, chemical transformations and biological activity of 3-amino(hydroxy)-4-(3H)quinazolil-4-on-2-carboxylic acids and their functional derivatives / L.A. Shem-chuk, V.P. Chernykh, P.S. Arzumanov, O.S. Kryskiw, R.G. Redkin. // Abstracts on International conference “Chemistry of nitrogen containing heterocycles”, Kharkiv, Ukraine. 2003. – P. 259.
8. Шемчук Л. А. Синтез 3-сукцин-, 3-фталімідо-2-етоксикарбоніл-3,4-дигідро-хіназолінів / Л.А. Шемчук, В.П. Черних, П.С. Арзуманов // Сучасні технології органічного синтезу та медичної хімії: Тез. доп. Всеукр. наук.-практ. конф. м. Харків, 4 квіт. 2003 р. – Х., 2003. – С. 76.
9. Використання дикарбонових та антранілової кислот для синтезу похідних хіназолінону-4 / В.П. Черних, Л.А. Шемчук, О.С. Криськів, П.С. Арзуманов // Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України: Матеріали VI Нац. з’їзду фармац. України, м. Харків, 28-30 верес. 2005 р. – С. 120-122.
10. Перетворення 3-сукцинімідохіназолінону-4 / Л.А. Шемчук, В.П. Черних, П.С. Арзуманов, Д.В. Левашов // Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України: Матеріали VI Нац. з’їзду фармац. України, м. Харків, 28-30 верес. 2005 р. – С. 124-125.
11. МосквичоваО.Є. Синтез хіназолонів-4 на основі антранілоїлгідразиду та похідних щавлевої, янтарної кислот / О.Є. Москвичова, Л.А. Шемчук, П.С. Арзуманов // Наукові основи створення лікарських засобів. Тези доповідей межвузівської студентської наукової конференції 14-15 квітня 2005 року, м. Харків. – Харків: Вид-во НФаУ, 2005. – С. 18
12. Черних В.П. Синтезпохідних 3-амінохіназолін-4-ону на основі антранілоїлгідразиду та похідних щавлевої кислоти / В.П. Черних, П.С. Арзуманов, Л.А. Шемчук // Програма української наук.-практ. конф. “Проблеми синтезу біологічно активних речовин та створення на їх основі лікарських субстанцій”, 16 – 17 бер. 2006 р. – Х.: 2006.
Анотація
Арзуманов П.С. “Синтез похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну на основі антранілоїлгідразиду та дикарбонових кислот; їх хімічні перетворення та біологічна активність”. – Рукопис.
Дисертація на здобуття вченого ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.02 – фармацевтична хімія та фармакогнозія. Національний фармацевтичний університет, Харків, 2008.
Розроблено ефективні способи синтезу похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідро-хіназолінів на основі антранілогідразиду та дикарбонових кислот: щавлевої, янтарної, фталевої.
Встановлено, що на перебіг реакції амідування діетоксалілантранілогідразиду впливає NH-кислотний характер діестеру. Показано, що реакційна здатність етилового естеру 3-сукцинімідо-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонової кислоти визначається просторовими факторами. Встановлено, що наявність в молекулі залишку фталевої кислоти визначає напрям реакції циклодегідратації діацилантранілогідразидів. Показано, що взаємодія антранілогідразиду з діетилоксалатом в умовах мікрохвильового опромінення супроводжується декарбоксилуванням, розглянуті можливі шляхи цього процесу.
Запропоновано доступний метод синтезу естерів 3‑аміно-4-оксо-3,4-дигідро-хіназолін-2-карбонової кислоти. Вперше виявлено, що реакції естерів оксамінової кислоти з N‑нуклеофілами, можуть відбуватися за амідною групою без участі естерної.
Здійснено віртуальний скринінг синтезованих сполук. Моно- і біспохідні N‑(4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл)сукцинамінової кислоти мають спрямовану антимікробну дію. Виявлена антиексудативна та анальгетична дії на рівні препаратів порівняння у 2-(N`-[2-(3-карбоксипроніоніламіно)бензоїл]гідразино-карбоніл)бензойної кислоти.