Создание новых лекарственных веществ (стр. 4 из 8)
Система PASS позволяет получить прогноз спектра биологической активности 1000 веществ на обычном персональном компьютере менее чем за одну минуту. Поскольку прогноз выполняется по структурной формуле вещества, он может быть выполнен уже на стадии планирования синтеза [11].
Применимость PASS для решения практических задач продемонстрирована в многочисленных экспериментах. Прогнозируемые виды активности подтверждены для веществ различных химических классов, проявляющих разнообразные эффекты: противобактериальный, антиаритмический, противоопухолевый, гепатопротекторный, антиамнестический, противоспалительный, антиоксидантный и др.
С применением PASS при поддержке гранта CRDF (RC1-2064) был выполнен прогноз спектра биологической активности для 250000 химических соединений.
Кроме того, если, наряду с основным действием, известен перечень нежелательных побочных эффектов, то при отборе перспективных для исследований соединений можно руководствоваться комбинированным критерием:
· наличие в прогнозируемом спектре требуемых эффектов/механизмов;
· отсутствие нежелательных эффектов/механизмов.
Естественно, что при рассмотрении всего списка, включающего свыше 400 прогнозируемых PASS C&T видов активности, можно составить большое количество комбинаций из требуемых и нежелательных эффектов.
Для их анализа сотрудник Лаборатории структурно-функционального конструирования лекарств НИИ Биомедхимии РАМН А. А. Лагунин разработал специальную компьютерную систему интерпретации спектров биологической активности веществ IBIAC, основанную на знаниях об известных взаимосвязях между фармакологическими эффектами и механизмом действия биологически активных веществ (более 2000 терминов, описывающих биологическую активность).
С использованием системы IBIAC генерация перечня эффектов, соответствующих определенному механизму действия и, наоборот, списка вероятных механизмов, ответственных за проявление определенного эффекта, осуществляется автоматически [12].
Поскольку прогноз спектра биологической активности осуществляется на основе структурной формулы химического соединения, он может быть выполнен уже на этапе планирования синтеза.
В итоге будут синтезированы лишь некоторые из теоретически возможных производных, в наибольшей степени удовлетворяющие критериям задачи.
Необходимо отметить, что прогноз спектра биологической активности возможен для низкомолекулярных органических (drug-like) соединений, структура которых не отличается принципиально от веществ обучающей выборки. Не имеет смысла прогноз для синтетических и биополимеров, для неорганических веществ и т.п [13, 14, 15, 16].
1.6 Местноанестезирующие средства
Несмотря на достижения современной анестезии, продолжаются поиски менее опасных средств для наркоза, разработка различных вариантов многокомпонентного избирательного наркоза, позволяющего значительно снизить дозы используемых средств, уменьшить их токсичность и побочные отрицательные влияния. Известно, что местноанестезирующие средства понижают чувствительность окончаний афферентных нервных волокон, и угнетают проведения возбуждения по нервным волокнам. Вызывают местную потерю чувствительности. И в первую очередь они устраняют чувство боли, в связи с чем их используют главным образом для местного обезболивания (анестезии) [17].
К анестезирующим средствам предъявляют определенные требования. Прежде всего они должны иметь высокую избирательность действия, не оказывая отрицательного влияния ни на нервные элементы, ни на окружающие ткани. Короткий латентный период, высокая эффективность при разных видах местной анестезии, определенная продолжительность действия. Желательно, чтобы они сужали кровеносные сосуды. Это существенный момент, так как сужение сосудов усиливает анестезию, понижает кровотечение из тканей, а так же уменьшает возможность токсических эффектов задерживая всасывание анестетика. Так же к числу важных характеристик относятся низкая токсичность и минимальные побочные эффекты.
В настоящее время в медицинской практике используется множество местноанестезирующих веществ с различной степенью активности и разной продолжительностью действия.
По применения в клинической практике местные анестетики подразделяются на:
1) средства, применяемые только для поверхностной анестезии: кокаин, дикаин (тетракаин), бензокаин (анестезин), бупивакаин (пиромекаин);
2) средства, применяемые для инфильтрационной и проводниковой анестезии: новокаин (прокаин), тримекаин, бутивокаин, изокаин, ультракаин.
3) средства, применяемые для всех видов анестезии: лидокаин (кскаин).
По химическому строению местноанестезирующие вещества можно разделить на две группы:
1) сложные эфиры: кокаин, дикаин, бензокаин, прокаин;
2) замещенные амиды кислот: лидокаин, тримекаин, бупивакаин, булекаин.
Дикаин применяется для поверхностной анестезии. Под влиянием местных анестетиков в окончании нерва и в самом нерве прекращается электрохимический процесс, осуществляющий передвижение ионов через мембрану и распространение нервных импульсов. Область окончания чувствительных нервов находится под регулирующим влиянием системы медиаторных рецепторов, синергентное взаимодействие, которых обеспечивает более эффективное развитее торможения.
Так же известно, что в присутствии противогистаминных средств (димедрол), м – холиноблокаторов (атропин) и адренанила усиливается местноанестезирующий эффект [18].
Дикаин представляет собой
- диметиламиноэтиловй эфир п – бутиламинобензойной кислоты гидрохлорид). 
Работая над компьютерным дизайном местноанестезирующего препарата дикаин, был проведен информационный анализ данного препарата по сравнению с другими средствами, такими как бензокаин (анестезин), бумекаин. В ходе анализа было установлено, что дикаин является эффективным местноанестезирующим средством, значительно превосходящим по активности кокаин (примерно в 10 раз), он также превосходит кокаин по токсичности (в 2-5 раз).
Применяют дикаин в глазной практике в виде 0,1 % раствора при измерении внутриглазного давления, в виде 0,25-1% или 2% раствора при удалении инородных тел. Дикаин в отличие от кокаина не влияет на внутриглазное давление, не расширяет зрачки. При необходимости длительной анестезии используют глазные пленки с дикаином (0,75 см) изготовленные на основе биорастворимого полимера.
Анестезиофорной группой является диалкиламиноацетанилид. Расстояние между
и 
атомами определяет двухточечный контакт молекулы дикаина с рецептором через диполь-дипольное и ионное взаимодействие. В структуру молекулы дикаина входит фрагмент биогенного вещества коламина, производные которого оказывают противогистаминный эффект. Дикаин активнее анестезина и новокаина, но токсичнее их в несколько раз. В проведении дальнейшего анализа были предложены варианты новых структур для компьютерного анализа.2. Методическая часть
2.1 Характеристика объекта исследования
Температура плавления 147-150
. Соединение представляет белый кристаллический порошок без запаха. Легко растворим в воде и спирте. Дикаин сильное местноанестезирующее средство, обладающее высокой токсичностью. Применяют в глазной и оториноларингологической практике при некоторых оперативных вмешательствах, а также для анестезии.2.1.1 Характеристика приборов
Методы исследования проводили с помощью программы Hyper Chem.
2.1.2 Методика выполнения
Построить молекулы при помощи программы HyperChem.
Последовательность действия:
1. Запуск программы Hyper Chem.
2. Создание молекулы:
- мышь устанавливают на пункт меню “Build”, щелчком по левой кнопке разворачивают меню и выбирают “Default atoms”;
- устанавливают указатель курсора в режиме построения молекулярных моделей; для этого в верхней строчке выбирают необходимый вид курсора и щелкают левой кнопкой мышки;
- в развёрнутой на экране периодической таблице выбирают интересующий атом;
- связь между атомами обозначают, нажимая левую кнопку мыши в положение одного из атомов, и, удерживая ее, передвигают курсор к другому атому; затем кнопку отпускают, типы связей задают. Полуторные связи ароматического кольца обозначаются пунктирной линией. Их можно нарисовать при помощи двойного L-щелчка вблизи одной из внутренних сторон кольца;
- построенную модель автоматически дополняют атомами водорода; для этого мышь устанавливают на пункт меню “Build”, щелчком по левой кнопке разворачивают меню и выбирают “Add Hydrogens”.
- для устранения неточностей выполненного рисунка мышь устанавливают на пункт меню “Build”, щелчком по левой кнопке разворачивают меню и выбирают “Model build”; данная команда корректирует межатомные расстояния и углы.
С помощью программы Нурег Chem:
- курсор мыши устанавливают на пункт меню "Setup", выбирают метод молекулярной механики), устанавливают "ММ";
- запускают процесс оптимизации геометрии путем выбора пункта меню "Compute", далее выбирают "Geometry Optimize";
Определение геометрических характеристик (длин связей и валентных углов):
- выбирают курсор в виде двух концентрических окружностей, ставят этот курсор на один из интересующих атомов, нажимают левую кнопку мыши и, не отпуская ее, подводят курсор к следующему атому (для измерения длины связи) или к атому, находящемуся через один от исходного (для измерения величины валентного угла); затем кнопку отпускают.