Начало войны с фашистской Германией вызвало среди жителей Верхотурья патриотический подъем. С просьбой принять их добровольцами в народное ополчение обратилось более 1200 жителей района. Сотни верхотурцев были призваны в армию. Всего с Великой Отечественной войны не вернулось 2677 человек (погибло, пропало без вести, умерло от ран) из Верхотурского района.
Одной из острейших проблем в годы войны стала нехватка электроэнергии. В связи с этим было начато строительство Верхотурской ГЭС, в основном силами заключенных, среди которых в годы войны преобладали военнопленные немцы. Строительство ГЭС, однако, шло гораздо медленнее, чем предполагалось, и затянулось до 1949 года.
В годы войны район принял сотни семей, эвакуированных из западных районов страны. В самом городе было размещено два эвакогоспиталя, через которые прошло более 2500 раненых.
Жизнь Верхотурья, как и множества других небольших населенных пунктов, находившихся в тылу, целиком определялась известным лозунгом: "Все для фронта, все для победы!" И верхотурцы внесли свой, пусть и не очень большой, если сравнивать с другими районами Урала, вклад в долгожданную победу. Но не только они. Не меньшей была роль и тех, кто оказался в этих местах не по своей воле - жителей верхотурского островка архипелага ГУЛАГ.
Первые послевоенные годы не внесли коренных перемен в экономический профиль района и города. Скорее наоборот, именно в первую послевоенную пятилетку были предприняты усилия по приданию более комплексного характера развитию лесной промышленности за счет расширения добычи древесины и углубления ее переработки. Однако при этом предполагалось, что и впредь основную рабочую силу на наиболее трудоемкой части этого процесса - лесозаготовке - будут составлять заключенные, тем более что их общее число значительно пополнилось за счет военнопленных. Ликвидация в 50-е годы ГУЛАГовской системы, обусловившая потерю дешевой рабочей силы, нанесла сильный удар по монопрофильной экономике города и района, последствия которого ощутимы до сих пор.
Вместе с тем косвенным признанием заслуг Верхотурья и его экономического роста явилось возвращение ему в 1947 году, в связи с 350-летием со дня основания, статуса города. Это решение было одновременно и актом исторической справедливости.
Верхотурье, как ни один из уральских городов, глубоко связано со славным историческим прошлым России. Не только история Урала, но и история становления Российского государства и его расширения на восток - вот тот настоящий фундамент города, который не смогли разрушить все потрясения, выпавшие на долю Верхотурья в бурном и трагическом для всей страны ХХ веке.