С 80-х годов ХVІІІ в. стало развиваться городское самоуправление — появилась Городская дума. В 1768 г. из Петербурга был прислан в Харьков план города, разработанный "Комиссией о каменном строении", который был реализован лишь частично в пределах центрального ядра. В дальнейшем планы разрабатывались в Харькове выпускниками "прибавочных" классов Харьковского коллегиума (образован в 1727 г.). В 1770-х годах начинается реконструкция центра — тогда и появились каменные постройки в стиле раннего классицизма.
В 1780 г. было учреждено Харьковское наместничество. Наместники, в отличие от губернаторов, имели еще более широкие полномочия и большую самостоятельность. Они могли присутствовать в Сенате Российской империи с правом голоса наравне с сенаторами. Наместничество просуществовало до 1796 г., когда была возрождена Слободско-Украинская губерния. В 1799 г. Харьков стал центром отдельной Слободско-Украинской епархии. В 1803 г. возникли первые учебные округа, в том числе и Харьковский, который охватывал огромную территорию, состоящую из 11 губерний и 7 областей. Хотя в дальнейшем территория учебного округа уменьшилась, однако открытие в 1805 г. по инициативе известного просветителя В. Каразина Харьковского университета на долгие годы определило главенствующее положение города в сфере науки и образования не только на Левобережной Украине, но и на юге Российской империи в целом. Университет существенно повлиял на развитие и облик города. Первые профессора-иностранцы не только заложили новую образовательную традицию, но и познакомили харьковчан с западноевропейскими нравами. Ученые университета стали инициаторами нововведений в различных сферах жизни. Благодаря университету Харьков стал известен далеко за пределами Российской империи. Первым украинским ученым, который приобрел мировую известность, стал воспитанник университета знаменитый математик М. Остроградский. В последующем с университетом будут связаны имена трех Нобелевских лауреатов: И. Мечникова, Л. Ландау, С. Кузнеца.
В 1835 г. на основании "высочайшего повеления" Слободско-Украинская губерния была переименована в Харьковскую и подчинена черниговскому, полтавскому и харьковскому генерал-губернатору. Последний в 1837 г. сделал главным городом генерал-губернаторства Харьков, который оставался таковым вплоть до упразднения генерал-губернаторства в 1856 г.
В том же 1837 г. вышло "Положение об устройстве губернского города Харькова" и была введена должность городового архитектора, на которую был назначен А. Тон. Вся строительная деятельность находилась под надзором "Комитета об устройстве г. Харькова", сооружение жилых домов велось по образцовым проектам 3-х категорий. Именно тогда развивается сеть главных улиц: Сумской, Московской, Екатеринославской, Немецкой, на которых было запрещено строить деревянные дома. В состав города вошли Клочковская слобода и территория Университетского сада.
В 1840-е годы рост благосостояния купечества способствовал строительству храмов, также был возведен новый театр на Сумской (1843 г.), благоустроен Благовещенский базар.
В эти годы XIX в. в Харькове наблюдается яркая волна украинского возрождения, проявившаяся в культурно-просветительской деятельности местной интеллигенции (Г. Квитка-Основьяненко, П. Гулак-Артемовский, Н. Костомаров, А. Метлинский, И. Срезневский и др.).
Символом данного периода, как впрочем и всего города, по праву может считаться колокольня Успенского собора, которую нередко называют "золотым венцом Харькова". Построенная в честь победы над Наполеоном, она остается самым высоким зданием в старом городе.
Очередной этап исторического развития г. Харькова приходится на вторую половину XIX — начало ХХ вв. Условно его можно назвать индустриальным.
До середины XIX века городская промышленность была представлена небольшими кустарными и полукустарными предприятиями. Основным направлением в развитии экономики Харькова того времени оставались переработка сельскохозяйственной продукции и торговля. В 1861 г., после отмены крепостного права, население города немного превышало 50 тыс. человек.
Во второй половине XIX — начале ХХ века Харьков становится одним из крупнейших экономических центров страны. Быстрое развитие Донецко-Криворожского региона (с его запасами угля и железной руды) содействовало приливу сюда отечественного и иностранного капитала. Харьков становится одним из крупнейших экономических центров страны. Фактором, имеющим непосредственное влияние на экономический рост Харькова, было развитие железнодорожного транспорта. В 1869 г. была открыта железнодорожная магистраль, связавшая город с Москвой, а позднее — с Донбассом, Киевом, портами Черного и Азовского морей. Это была первая железная дорога в той части Украины, которая входила в состав Российской империи. Активное железнодорожное строительство создало условия для возникновения в городе ряда предприятий, в частности, Харьковского паровозостроительного завода, который в 1897 г. выпустил свой первый паровоз. Вскоре Харьков стал крупным поставщиком сельскохозяйственной техники благодаря деятельности торгово-промышленной фирмы "Гельферих-Саде".
Бурный рост промышленности, железнодорожный бум способствовали превращению Харькова в крупный финансовый центр. Десятки ведущих банков и торговых домов России открыли в Харькове свои филиалы, а некоторые местные банки, в частности "Земельный банк", даже стремились выйти на общегосударственный уровень.
Развитие промышленного производства с самого начала опиралось не только на имеющиеся природные и трудовые ресурсы, но и на научный потенциал региона. В 1885 г., в значительной мере опираясь на потенциал университета, был открыт Харьковский технологический институт, который вскоре начал обеспечивать растущую промышленность региона квалифицированными инженерными кадрами. Как известно, крупная промышленность невозможна без достаточного количества воды. Во второй половине ХІХ в. эта проблема для Харькова была решена посредством артезианских скважин. В Харькове, в 1889 г., на собственные средства профессора А. Гурова была пробурена первая в Российской империи глубокая артезианская скважина. Это дало возможность обеспечить город питьевой и технической водой.
Постоянное развитие промышленности обусловило рост населения Харькова, которое к началу ХХ в. достигло 200 тыс. человек. Значительная часть населения была занята на крупных промышленных предприятиях, причем доля таких рабочих возрастала. Так, если в 1899 г. на харьковских заводах и фабриках трудилось 11,5 тыс. рабочих, то в 1917 г. число рабочих увеличилось до 35 тыс. человек.
Высокая концентрация рабочих на предприятиях, отсутствие социальных гарантий и помощи привели к тому, что в 1900 г. в Харькове состоялась первая в Российской империи массовая первомайская демонстрация, в которой приняли участие более 10 тыс. человек. В период экономического кризиса 1900–1903 гг. в городе насчитывалось 16 тыс. безработных, которые стали фактором возросшей социальной напряженности. Не случайно в начале ХХ в. в Харькове наблюдался активный процесс создания политических партий или их местных отделений. Важно отметить, что в Харькове впервые на украинских землях, входящих в состав Российской империи, возникла украинская партия — Революционная Украинская партия (РУП).
С Харьковом конца XIX — начала ХХ вв. связана жизнь многих выдающихся деятелей украинской культуры. Это и украинский писатель, актер и композитор Г. Хоткевич, и художник С. Васильковский, и основатель украинского театра М. Кропивницкий, и драматург Н. Старицкий, и основоположник украинской классической музыки Н. Лысенко и многие другие. Соответственно статусу города происходило его благоустройство, усовершенствование транспортного сообщения, развитие инфраструктуры. Так, в 1871 г. на улицах Харькова появилось газовое освещение, в 1881 г. стала в строй первая очередь городского водопровода, в конце XIX в. в городе была построена первая электростанция, заработали телеграф и телефон. В 1906 г. на улицах появился первый электрический трамвай. Благодаря архитектору А. Бекетову Харьков приобрел свой неповторимый облик. По его проектам в городе сооружено более 40 зданий.
На рубеже ХІХ и ХХ веков в городе начинается строительство крупных зданий: доходных домов, банков, заводов, мануфактур, торговых предприятий, складов. Для обеспечения комплексных проектно-строительных работ появляются частные проектные конторы. В 1893 г. открыта первая из них (С. Загоскин, И. Загоскин, М. Ловцов). С 1858 г. отменяются образцовые проекты, благодаря этому появляются эклектические здания в стиле псевдоготики, неоклассицизма, "кирпичном" стиле и новом стиле "модерн". В это время в Харькове работают архитекторы — выпускники петербургской и харьковской школ: Б. Михаловский, В. Немкин, В. Величко, Б. Корнеенко, В. Покровский, Б. Покровский, А. Ржепишевский, Ю. Цауне, В. Эстрович и др. Строятся также крупные здания по проектам петербургских зодчих Н. Веревкина, А. Дмитриева, И. Претро, Ф. Лидваля, О. Мунца, А. Шпигеля, И. Васильева.
В начале ХХ в. Харьков превратился в крупный индустриальный и финансовый центр, транспортный узел. В данный период определилась специфика города в общероссийском рынке: Харьков стал центром металлообработки и машиностроения, активно развивалась переработка пищевой продукции.
Октябрьская революция и последующее образование СССР кардинально изменили жизнь Харькова — из крупного, но провинциального города он превратился в столицу Украины. С декабря 1917 по январь 1918 г. и с декабря 1919 по июнь 1934 г. Харьков сохранял этот статус. Столичное положение Харькова предопределило направленность и темпы перемен во всех сферах жизни города. Несмотря на Первую мировую и гражданскую войны, население города уже в середине 1920-х годов превысило 500 тыс., а к началу 1940-х годов — 900 тыс. человек.