Фернандо д’Авалос и Карл III де Бурбон, имея под командованием около 11 тысяч человек, пересекли Альпы и в начале июля вторглись в Прованс. Пройдя без сопротивления через большинство мелких населённых пунктов, Бурбон 9 августа вошёл в столицу провинции — город Экс-ан-Прованс — и провозгласил себя «графом Провансским», признав ленную зависимость от Генриха VIII в обмен на поддержку последним борьбы против Франциска. В середине августа де Бурбон и д’Авалос осадили Марсель — последнюю крепость Прованса, остававшуюся во французских руках. Однако атака на город провалилась, и когда в конце сентября в Авиньон прибыла французская армия, которую вёл лично Франциск I — им пришлось отступить в Италию.
4. Павия
В середине октября 1524 года французская 40-тысячная армия, которой командовал лично Франциск I, перешла через Альпы и двинулась к Милану. Де Бурбон и д’Авалос, чьи войска ещё не пришли в себя после кампании в Провансе, не могли оказать серьёзного сопротивления, но и французской армии, двигавшейся несколькими колоннами, не удалось навязать сражения основной массе имперских войск. 26 октября Шарль де Ланнуа, у которого было 16 тысяч человек, узнав, что к Милану приближается 33-тысячная французская армия, решил, что он не сможет удержать город, и отступил в Лоди. Вступив в Милан и назначив Луи де ла Тремуйля губернатором, Франциск (под влиянием Гуфье де Бониве и вопреки советам других старших командиров, предпочитавших более энергичное преследование отступавшего де Ланноя) двинулся к Павии, где остался Антонио де Лейва с имперским гарнизоном достаточно большого размера.
Основная масса французских войск прибыла к Павии в конце октября. 2 ноября Анн де Монморанси перешёл реку Тичино и блокировал город с юга, завершив окружение. Внутри городских стен находилось 9 тысяч солдат — в основном наёмники, которым де Лейва мог платить лишь за счёт переплавки церковной утвари. В результате артиллерийской бомбардировке осаждающим удалось к середине ноября сделать несколько проломов в городских стенах. 21 ноября французы попытались ворваться в город через два из них, но были отбиты с большими потерями. Наступила дождливая погода, у французов стал заканчиваться порох, и они решили подождать, пока осаждённые не начнут умирать с голоду.
В начале декабря испанские войска под командованием Уго де Монкада высадились возле Генуи, намереваясь вмешаться в борьбу между профранцузской и прогабсбургской фракциями в городе. Для их перехвата Франциск выделил крупные силы под командованием маркграфа Салуццо Микеле Антонио. Столкнувшись с превосходящими французскими силами, и оставшись без поддержки с моря из-за прибытия генуэзского флота под командованием профранцузски настроенного адмирала Андреа Дориа, испанцы сдались. После этого Франциск подписал секретное соглашение с папой Климентом VII, который пообещал не помогать Карлу в обмен на помощь Франциска в завоевании Неаполя. Несмотря на протесты высокопоставленных командующих, Франциск отправил часть своих сил под командованием Джона Стюарта на юг на помощь Папе. Ланнуа попытался перехватить экспедицию возле Фьоренцуолы, но понёс тяжёлые потери, и был вынужден вернуться в Лоди из-за вмешательства тогда ещё малоизвестных «чёрных отрядов» Джованни де Медичи, только что пришедших на французскую службу. Медичи вернулся к Павии с конвоем с порохом и пулями, посланным герцогом Феррары, однако положение французов одновременно стало слабее из-за ухода почти 5 тысяч граубюнденских швейцарцев, вернувшихся на защиту своих кантонов, которые подвергались разграблениям со стороны мародёрствующих ландскнехтов.
В январе 1525 года Ланнуа получил подкрепление — 15 тысяч свежих ландскнехтов под командованием Георга фон Фрундсберга — и перешёл в наступление. Д’Авалос захватил французский опорный пункт в Сан-Анджело, перерезав коммуникации между Миланом и Павией, а отдельная колонна ландскнехтов подошла к Белджойозо и заняла город. 2 февраля Ланной был уже всего в нескольких километрах от Павии. Франциск разместил основную массу своих войск в огороженном стеной парке в Мирабелле, за пределами городских стен, разделив тем самым гарнизон Павии и приближающуюся армию. Гарнизон Павии весь февраль совершал вылазки, в одной из которых был ранен Джованни де Медичи, вынужденный отправиться на лечение в Пьяченцу. Чтобы компенсировать уход «чёрных отрядов», Франциску пришлось забрать из Милана почти весь гарнизон, но в целом эти стычки не оказали серьёзного влияния на общее положение дел. 21 февраля имперские командующие, у которых кончались припасы и которые ошибочно считали, что французы превосходят их численно, решили атаковать Мирабелло, чтобы «сохранить лицо» и деморализовать французов настолько, чтобы обеспечить себе безопасный отход.
Ранним утром 24 февраля 1525 года испанские инженеры проделали бреши в стене Мирабелло, что позволило войскам Ланнуа ворваться в парк. Одновременно Лейва вывел из Павии то, что осталось от гарнизона. В последовавшем четырёхчасовом сражении французская тяжёлая кавалерия, столь хорошо проявившая себя против швейцарцев за 10 лет до этого в сражении при Мариньяно, из-за быстрого продвижения перекрыла линию огня собственной артиллерии, и была уничтожена германскими ландскнехтами и испанскими аркебузерами. Тем временем пехотные стычки заставили швейцарскую и французскую пехоту смешаться. Французы понесли тяжёлые потери, потеряв большую часть своей армии. Гуфье де Бониве, Жак II де Шабанн, Луи II де Ла Тремуйль и Ричард де ла Поль погибли в бою, а Анн де Монморанси, Роберт III де Ла Марк и сам Франциск I вместе с большим количеством менее знатных людей попали в плен. Вскоре Франциску пришлось узнать, что Джон Стюарт потерял большую часть своей армии от лишений и дезертирства, и вернулся во Францию даже не достигнув Неаполя. Разрозненные остатки французских войск (за исключением небольшого гарнизона, оставшегося в миланском Кастелло Сфорцеско) под номинальным командованием Карла IV д’Алансон отступили через Альпы и к марту достигли Лиона.
5. Мадрид
После битвы при Павии судьба французского короля и самой Франции стала объектом изощрённых дипломатических манёвров. Карл V, которому не хватало средств на продолжение войны, предпочёл забыть о своём обещании вступить в брак с представителем дома Тюдоров, данное Генриху VIII, и стал вместо этого добиваться руки Изабеллы Португальской, у которой было более богатое приданое. Тем временем герцог де Бурбон подговаривал Генриха вторгнуться во Францию и разделить её на пару, а д’Авалоса подбивал захватить Неаполь и провозгласить себя королём Италии.
Луиза Савойская, оставшаяся регентом Франции на время отсутствия сына, попыталась собрать войска и деньги для подготовки к ожидавшемуся вторжению английских войск в Артуа. Одновременно она отправила первое французское посольство к Сулейману Великолепному, прося содействия, однако посольство погибло в Боснии. В декабре 1525 года было послано второе посольство, которое достигло Стамбула с секретными письмами, в которых были просьба о помощи в освобождении короля Франциска и предложение атаковать Габсбургов. 6 февраля 1526 года посольство вернулось с ответом от Сулеймана, заложив основы франко-турецкого альянса. Сулейман написал письмо Карлу V, требуя освобождения Франциска, а также выплаты Священной Римской империей ежегодной дани; когда этого не последовало — летом 1526 года турки вторглись в Венгрию.
Де Ланнуа и д’Авалос хотели отправить Франциска в неаполитанский Кастель-Нуово, но сам Франциск считал, что сумеет добиться своего освобождения, если лично встретится с Карлом V, и стал требовать, чтобы его отправили в Испанию. Опасаясь заговора со стороны герцога де Бурбона, имперский и испанский командующий согласились, и 12 июня Франциск был доставлен в Барселону.
Первоначально Франциска держали на вилле возле Бенисано (возле Валенсии), однако потом он был переведён в Мадрид и помещён там в замок. Тем не менее Карл отказывался встречаться с ним до выработки соглашения. Карл требовал передачи не только Ломбардии, но также Бургундии и Прованса, вынудив Франциска заявить, что законы Франции не позволяют ему отдавать земли, принадлежащие Короне, без согласия Парламента, чего явно бы не последовало.
В сентябре Франциск тяжело заболел, и его сестра — Маргарита Наваррская — отправилась к нему в Испанию из Парижа. Имперские доктора, осмотревшие больного, пришли к выводу, что его болезнь вызвана горем от невозможности встретиться с императором. Несмотря на протест канцлера Меркурино Гаттинары, считавшего, что вопросы милосердия не должны вмешиваться в политику, Карл навестил больного, и тот пошёл на поправку. Франциск попытался бежать, но попытка оказалась неудачной, и Маргарите Наваррской пришлось вернуться во Францию.
В начале 1526 года Карл столкнулся с требованиями от Венеции и Папы о восстановлении Франческо Мария Сфорцы на троне Миланского герцогства, и забеспокоился, что соглашения с Францией не удастся добиться до начала новой войны. Франциск, поняв, что аргументы о невозможности возвращения Бургундии на Карла не действуют, решил согласиться отдать её ради собственного освобождения. 14 января 1526 года Карл V и Франциск I подписали Мадридский договор, в соответствии с которым французский король отказывался от претензий на Италию, Фландрию и Артуа, отдавал Бургундию Карлу V, соглашался отправить двух сыновей к испанскому двору в качестве заложников, обещал жениться на сестре Карла Элеоноре и вернуть герцогу де Бурбону все отнятые у него земли.