Первым претендентом на покупку Архангельского стал князь Иван Нарышкин. Князья Вяземские, также желавшие приобрести усадьбу, сочли имение «слишком великолепным» и требующим больших расходов. Но именно это привлекло одного из богатейших и знатнейших вельмож екатерининского времени, знатока и ценителя искусства, коллекционера и дипломата князя Николая Борисовича Юсупова (1750/51 – 1831). Для него оказались приемлемыми и немалая цена имения – 245 тысяч рублей ассигнациями, и требующиеся для его достройки и поддержания большие расходы.
Род Юсуповых ведет свое происхождение от современника Иоанна Грозного ногайского хана Юсуфа. Его правнук Абдулла-мурза, «русский в душе, хотя и мусульманин», в крещении был наречен Димитрием. Сын Димитрия князь Григорий Юсупов верой и правдой служил Петру I, получил звание маршала, был награжден орденом Св. Александра Невского. Его старший сын Борис получил образование во Франции – в гвардейском училище в Тулоне, являлся главным директором Ладожского канала, позднее стал действительным статским советником, камергером, президентом Коммерц-коллегии, сенатором. Как это было принято, его сына Николая с младенчества записали в гвардию. В 21 год он вышел в отставку и в 1772 г. отправился в долгое путешествие по Европе, где познакомился со многими выдающимися художниками, поэтами, философами: Ф. Вольтером, Д. Дидро, П. Бомарше, Ж.-Б. Грезом, Ж.-Л. Давидом… В 1782 г. по поручению императрицы Екатерины II князь Н.Б. Юсупов, слывший «прекрасным рассказчиком и знатоком изящных искусств», сопровождал чету наследников российского престола Павла Петровича и Марию Федоровну во время их путешествия по Европе. По возвращении на родину в 1783 г. Николай Борисович Юсупов начал выполнять дипломатические поручения императрицы в Турине, Неаполе, Венеции, Риме. В 1784 г. он провел успешные переговоры с Папой Пием VI об особом статусе католической церкви в пределах Российской империи. Тогда же ему было разрешено снятие копий ватиканских фресок Рафаэля, которые до наших дней украшают коллекцию Эрмитажа. Затем князь совершил поездку в Венецию, где ему пришлось бороться против политических интриг Англии и Австрии, направленных против Российского государства. После этих событий Екатерина II в 1788 году произвела князя Юсупова в тайные советники и назначила его сенатором. В 1789 г. в ведение князя Н.Б. Юсупова была передана Императорская шпалерная мастерская, с 1791г. по 1799 г. Николай Борисович Юсупов возглавлял дирекцию Императорских театров. К числу его заслуг на этом поприще относилась организация правильного внутреннего устройства театральных помещений (по его инициативе происходила нумерация театральных мест в зале), установление контроля над театральными сборами и издержками при постановке пьес. Одновременно с этой деятельностью он стал президентом Мануфактур-коллегии и членом Вольного Экономического Общества. С 1792 г. князь управлял также Императорскими стеклянным и фарфоровым заводами. С 1794 г. он стал почетным членом Российской Академии Художеств. В 1796 г., будучи директором Эрмитажа, князь по поручению царского двора заказывал картины, покупал скульптуры, не забывая при этом пополнять свое собственное художественное собрание, которое начал формировать еще в годы учебы за границей. В 1797 г. князь Н.Б. Юсупов был награжден орденом Св. Андрея Первозванного. В его ведение были также переданы «спектакли и музыка при Дворе». Ко всем этим обязанностям в 1800 г. добавляется также и пост Министра Департамента Уделов. А в 1814 г. князю было поручено руководить Экспедицией Кремлевского строения и Оружейной палатой по восстановлению разрушенных войсками Наполеона зданий Московского Кремля. Из прожитых им восьмидесяти лет князь Николай Борисович Юсупов пятьдесят лет состоял на государственной службе. За «беспорочное служение Отечеству» он был пожалован императором Николаем I редчайшим знаком отличия – эполетой, усыпанной жемчугом и бриллиантами.Земельные владения князя располагались в пятнадцати губерниях России. Кроме того, в приданое за супругой, Т.В. Потемкиной (урожд. Энгельгардт), он получил имения в пяти губерниях, да «благоприобретений» у него было в трех губерниях. Население этих имений к концу его жизни превышало 31 тыс. душ «мужеска пола» (только в Московской губернии 1400 душ).
К началу 1805 г. князь Н.Б. Юсупов отошел от государственных дел и решил обосноваться в Москве. Он занялся предпринимательством, увеличивая число своих текстильных мануфактур, географией и экономикой южных районов России и Малороссии. Но он хотел еще иметь и свой «Мусейон» с произведениями живописи, скульптуры, театром.. 6 октября 1810 г. была составлена купчая на приобретение Архангельского. Основной принцип организации имения князьподытожил в распоряжении управляющему в 1829 г.: «Как Архангельское не есть доходная деревня, а расходная и для веселья, а не для прибыли, то стараться…то заводить, что редко, и чтобы все было лучше, нежели у других».
Для размещения своего художественного собрания Н.Б. Юсупов спешил закончить строительство и отделку Большого дома. Работы велись под руководством крепостного архитектора В.Я. Стрижакова, бывшего в усадьбе также художником, управителем, приказчиком, писарем и экономом. Князь привез его из своего имения под Полтавой и отдал в обучение архитектуре немцу Кестнеру. До 1811г. его учителем был также архитектор М.М. Маслов. В.Я.Стрижакову вместе с помощниками И. Боруновым, Ф. Бредихиным, Л. Рабутовским, живописцами М. Полтевым, Е. Шебаниным, Ф. Сотниковыми И. Колесниковым пришлось делать ремонт в усадьбе после 1812 г.. Было перестроено несколько залов дворца, создан переход над колоннадами из Большого дома в библиотеку, а также сооружена в 1817 г. въездная арка Парадного двора. В ее оформлении нашли отражение мотивы, характерные для триумфальных сооружений в честь победы в войне над Наполеоном. В усадьбе работали известные московские архитекторы И. Жуков, О. Бове, С. Мельников, Е. Тюрин, под руководством которого и при участии итальянских мастеров шло восстановление дворца после пожара, случившегося зимой 1820 г. В результате проведенных работ Большой дом приобрел иной, «ампирный», облик. В 1823-24 гг. недалеко от храма Архангела Михаила по распоряжению Н.Б. Юсупова по проекту Е. Тюрина возводились «Святые Ворота»; была начата и перестройка самого храма: небольшой южный придел Иоанна Крестителя разобрали, перенесли к востоку и достроили до размеров северного, а с западной стороны пристроили галерею. Позднее маслом по штукатурке были выполнены росписи.
В 1818 г. к западу от храма начали возводить колокольню. До наших дней сохранился только её фундамент. Тогда же строилась и храмовая ограда с деревянными башенками по сторонам.При князе Н.Б. Юсупове Архангельское окончательно стало единым усадебным комплексом. В нем отразился царственный размах «просвещенного» XVIII в., когда люди, поверившие в свое могущество, не хотели ставить пределов земной красоте. Возведенный в западной части парка храм-памятник Екатерине II (по модели известного скульптора М.И. Козловского, 1819 г.) в образе древнеримской богини Правосудия Фемиды подчеркнул приверженность хозяина усадьбы одной из самых ярких эпох в истории Российской империи. В июле 1831 г. старый князь Н.Б. Юсупов умер. Его сын – князь Борис Николаевич Юсупов (1794-1849)- стал обладателем огромного богатства – 250 тысяч десятин земли, более 40 тысяч крестьян, а вместе тем и долга в размере более двух миллионов рублей. Большинство унаследованных им имений были бездоходными, а Архангельское среди них как главная «увеселительная» резиденция покойного князя – наиболее «расходным». Превратить усадьбу в образцовую экономию стало теперь главной задачей князя и его управляющих. Пришлось сдать на откуп пруды для ловли рыбы. В 1832 г. Московскому университету был продан знаменитый Ботанический сад. В петербургский дворец на Мойке, приобретенный двумя годами ранее, из Архангельского начали вывозить лучшие произведения живописи и скульптуры. Большой дом постепенно пустел, но все-таки Борис Николаевич ценил собранное отцом, переживал, что не мог уделять должного внимания усадьбе.