Тем временем папа 4 октября провозгласил создание «Священной лиги» (Англия официально объявила о присоединении к ней 17 ноября). Участники лиги начали готовиться к кампании 1512 года. Французский король тоже не терял времени и назначил главнокомандующим французскими войсками в Италии одного из выдающихся полководцев эпохи — своего племянника Гастона де Фуа. В феврале 1512 года отряд под командованием де Фуа стремительно выступил из Милана и отразил попытку папской армии (в основном состоявшей из испанских войск, которые возглавлял Рамон де Кардона, испанский вице-король Неаполя) отбить Болонью. Граждане Брешии и Бергамо решили воспользоваться уходом французской армии и вернуться под власть Венеции, однако де Фуа, стремительно вернувшись обратно (и по пути уничтожив пытавшееся остановить его венецианское войско), оказался под стенами Брешии быстрее, чем на укрепления смогло прийти достаточно защитников. Брешия была взята штурмом, предводитель восставших был публично обезглавлен на городской площади, а город был отдан на пятидневное разграбление, во время которого французские и немецкие войска проявили такую жестокость, что понадобилось ещё три дня чтобы убрать с городских улиц 15 тысяч трупов. Чтобы избежать подобной участи, Бергамо поспешно заплатил 60 тысяч дукатов, чем и закончилось восстание.
Не давая врагам передышки, де Фуа вернулся в Милан, набрал свежие войска и снова выступил в поход. С 25-тысячной армией он направился прямо на Романью, куда сторонники папы вернулись после своего последнего поражения. Де Кардона ожидал прибытия 6 тысяч швейцарских наёмников, а также вступления в войну Англии, и потому всеми силами стремился избежать боя; по этим же причинам де Фуа всеми силами стремился к сражению. В начале апреля французские войска подошли к Равенне и осадили город. Де Кардона не мог позволить захватить столь важный город прямо у него под носом, и 11 апреля 1512 года состоялось сражение. Битва происходила на болотистой равнине, возможности для манёвра не было, и сражение превратилось во взаимную резню. Когда папские солдаты, наконец, бежали с поля боя, то потеряли около 10 тысяч человек, не говоря об артиллерии и имуществе. В руках французов оказались также несколько испанских военачальников. Однако победа была для французов пирровой: только пехота потеряла свыше 4 тысяч человек, из пятнадцати германских командиров погибло двенадцать, и погиб сам Гастон де Фуа.
Новым командующим французскими войсками стал сеньор де Ла Паллис, который был гораздо более осторожным. Заняв Равенну (где разгул насилия превзошёл даже резню в Брешии), он вернулся в Болонью и стал там дожидаться дальнейших распоряжений.
Когда новости о битве достигли папы Юлия, он, предполагая немедленное наступление французов на Рим, приготовился к бегству. Однако незадолго до отъезда он получил письмо от своего легата, находившегося во французском плену. Кардинал де Медичи писал, что французы понесли столь же тяжёлые потери, что и Лига, что они устали и деморализованы гибелью их предводителя, что их новый командир отказывается двигаться с места без дальнейших распоряжений и подтверждений своих полномочий из Франции. Юлий тут же воодушевился и направил все усилия на организацию запланированного на следующий месяц церковного собора. 2 мая начался Латеранский собор, который официально объявил соборы, проводившиеся в Пизе и Милане, незаконными, а их участников — еретиками.
В тот же самый день, когда папа выступил против еретического собора, он также объявил о присоединении к Священной лиге императора Священной римской империи. Мало того, что теперь императорская охранная грамота позволила новой армии швейцарских наёмников совершить стремительный переход через Трентино, соединившись у Вероны с армией венецианцев, спасшейся после резни под Равенной; более важным было то, что теперь Максимилиан приказал всем подданным Священной Римской империи, сражающимся на стороне французов, немедленно вернуться домой под страхом смертной казни. Так как часть армии Ла Паллиса и так была отозвана, чтобы предотвратить угрозу вторжения Генриха VIII, поспешный уход его германских наёмников поставил его в смешное положение: теперь он стал полководцем без армии. К началу июля 1512 года папа не только вернул все свои владения, но даже расширил их за счёт включения Пармы и Пьяченцы; в Милане снова воцарился герцог из семьи Сфорца — Массимилиано; даже Генуя объявила об обретении независимости и избрала нового дожа. Ла Палис не имел иного выбора, кроме как вернуться во Францию с остатками своей армии.
Между союзниками начался спор о дележе добычи. Максимилиан был не склонен уступить ни пяди из тех земель, которые он считал имперскими — в числе которых оказались такие города, как Верона, Виченца, Падуя, Тревизо, Кремона и Брешия. Венецианцы объявили претензии императора неприемлемыми, считая эти города жизненно необходимыми для Венеции. В переговоры вмешался папа, и пригрозил Венеции возрождением Камбрейской лиги. В этих условиях Венеция обратилась к Франции.
Франко-венецианский союз (1513—1516)
Французский король Людовик весь 1512 год пытался разъединить Венецию со Священной лигой, и осенью ему это удалось. Переговоры продолжались до начала 1513 года. В течение этого времени папа подписал новое соглашение с императором, в котором гарантировал исключение Венеции из любого мирного соглашения, которое могло бы быть заключено, а также принятие против неё мер как духовного, так и светского характера. Однако Венецию было не запугать: 23 марта 1512 года в Блуа был подписан новый договор о союзе. Франция и Венеция договорились выступать вместе для взаимной защиты от любых врагов, которые будут угрожать кому-либо из них, «даже если этот враг будет блистать величайшим титулом». Таким образом, всего лишь в течении четырёх лет трое главных участников войны Камбрейской лиги поучаствовали во всех возможных союзах друг против друга.
21 февраля 1513 года скончался папа Юлий II. Его преемником был избран кардинал Джованни Медичи, принявший имя Лев X. Венецианский дож Лоредано сразу же послал Льву X поздравления со вступлением на престол, и вскоре после этого отправил ему официальное приглашение присоединиться к Блуаскому соглашению. Однако новый папа знал, что французы, вернувшись в Милан, будут настаивать на возвращении им Пармы и Пьяченцы, от которых его престиж не позволит добровольно отказаться. Отклонив это предложение, папа возобновил союз с Максимилианом.
15 марта командование венецианской армией принял Бартоломео д'Альвиано. В начале мая в Италию вступила французская армия, которой командовали Джан Джакомо Тривульцио и Луи де Ла Тремуйль. В Ломбардию венецианцы и французы прибыли почти одновременно. Массимилиано Сфорца, меньше года просидевший на миланском троне, уже лишился популярности у своих подданных. Сфорце остались верны только два города — Комо и Новара. Французская армия двинулась на Новару, и гарнизон поспешил укрыться в городе. В случае осады Новара, скорее всего, не устояла бы, но в ночь на 6 июля, когда Ла Тремуйль всё ещё занимался приготовлениями, швейцарцы решились на упреждающую атаку, и напали на лагерь французов. В сражении при Новаре французские войска были полностью разбиты и в панике покинули Италию. Массимилиано Сфорца вернулся в Милан, и те города, что ещё недавно перешли на сторону врага, теперь с восторгом вновь провозгласили его своим господином.
Д'Альвиано был вынужден отойти к реке Адидже. Он надеялся удержать берег реки, но когда до него дошли известия о том, что армия Священной лиги под командованием Кардоны идёт на Венето, он поспешил обратно, чтобы оборонять Падую. Таким образом он спас город, но Кардона пробился к самым берегам лагуны, спалил Фузину, Местре и Маргеру, и даже сделал несколько угрожающих выстрелов по Венеции. Однако благодаря нескольким километрам мелководья город был вне досягаемости для испанских пушек. У Кардоны не было кораблей, и спустя день-два ему пришлось увести армию обратно. Венецианцы последовали за ним, не желая, чтобы враг ушёл на зимние квартиры целым и невредимым. 7 октября 1513 года обе армии встретились под Скио. Оказалось, что нерегулярная армия д'Альвиано, состоявшая из добровольцев, не в силах тягаться с профессионалами Кардоны. Отступление венецианцев переросло в поспешное бегство.
1514 год прошёл в непрерывных боевых действиях, не принесших заметных результатов. Французы были заняты отражением атак англичан на севере и швейцарцев на востоке. Лев X, занятый Латеранским собором, не возобновлял военных действий. Максимилиан, колеблющийся и ограниченный в средствах, не вмешивался. Фактически, ситуация зашла в тупик.
1 января 1515 года в Париже умер король Людовик XII. Новым королём Франции стал Франциск I, который выразил намерения относительно Италии, приняв во время коронации титул герцога Миланского. В июле новый король собрал в Дофине армию из 50 тысяч кавалеристов и 60 тысяч пехотинцев, которую возглавили Ла Палис, Тривульцио и виконт де Лотрек (двоюродный брат Гастона де Фуа). Чтобы противостоять новому завоевателю, собралось четыре армии: папские силы, под командованием брата папы, Джулиано Медичи, испанцы Кардоны, миланские войска Массимилиано Сфорца и сильный отряд швейцарцев (фактических хозяев Милана). Испанская армия отправилась к Вероне, чтобы не дать венецианцам соединиться со своими французскими союзниками; папские силы двинулись к реке По, чтобы защитить Пьячунку; швейцарцы и миланцы двинулись в горы и заняли позиции у входов в два главных ущелья — Мон-Сени и Мон-Женевр — через которые, как ожидалось, должна была пройти французская армия. Однако старый Тривульцио по рождению был миланцем и полвека сражался в Италии: он не пошёл ни одним из предполагаемых перевалов, а вместо этого проник в Италию через долину Стура. К тому времени, когда швейцарцы осознали, что произошло, армия Тривульцио была на пути в Милан. Однако Тривульцио не напал на город сразу, предпочтя занять позицию у Мариньяно в надежде, что венецианцы каким-то образом ухитрятся обойти Кардону и присоединятся к нему.