В 1504 г. Микеланджело (как уже упоминалось в связи с Леонардо) начинает работать над росписью «Зала пятисот» в палаццо Синьории, но рисунки и картоны к его «Битве при Кашине» не сохранились, как и произведение Леонардо.
В 1505 г. Папа Юлий II пригласил Микеланджело в Рим для сооружения себе гробницы. Замысел скульптора был грандиозным: он хотел создать колоссальный памятник-мавзолей, украшенный сорока фигурами более чем в натуральную величину. Восемь месяцев он провел в горах Каррары, руководя добычей мрамора, но когда вернулся в Рим, узнал, что Папа от своего замысла отказался. Разгневанный Микеланджело уехал во Флоренцию, но, вытребованный Папой, под нажимом флорентийских властей, боявшихся осложнений с Римом, вынужден был вновь возвратиться в Рим, на этот раз для не менее грандиозного, но, к счастью, воплотившегося замысла — росписи потолка Сикстинской капеллы при Ватиканском дворце.
Над росписью плафона Сикстинской капеллы Микеланджело работал один, с 1508 по 1512 г., расписав площадь около 600 кв. м (48х13 м) на высоте 18 м.
Центральную часть потолка Микеланджело посвятил сценам священной истории, начиная от сотворения мира. Эти композиции обрамлены написанным же, но создающим иллюзию архитектуры, карнизом и разделены, также живописными, тягами. Живописные прямоугольники подчеркивают и обогащают реальную архитектуру плафона. Под живописным карнизом Микеланджело написал пророков и сивилл (каждая фигура около трех метров), в люнетах (арках над окнами) изобразил эпизоды из Библии и предков Христа как простых людей, занятых повседневными делами.
В девяти центральных композициях развертываются события первых дней творения, история Адама и Евы, всемирный потоп, и все эти сцены, по сути, являются гимном человеку, заложенным в нем силам, его мощи и его красоте. Бог — это прежде всего творец, не знающий преград на пути к созиданию, образ, близкий представлению гуманистической эпохи о творце (сцена «Сотворение Солнца и Луны»). Адам идеально прекрасен в сцене «Сотворение Адама», он еще лишен воли, но прикосновение руки творца, как электрическая искра, пронзает его и зажигает жизнь в этом прекрасном теле. Даже трагическая ситуация потопа не может поколебать веру в силу человека. Величие, мощь и благородство выражены и в образах пророков и сивилл: творческое вдохновение — в лице Иезекииля, услышавшего голос Бога; созерцательность — в образе сивиллы Эритрейской; мудрость, философическая задумчивость и отрешенность от мирской суеты — в фигуре Захарии; скорбное раздумье — Иеремии. При огромном количестве фигур роспись Сикстинского плафона логически ясна и легко обозрима. Она не разрушает плоскость свода, а выявляет тектоническую структуру. Главными выразительными средствами Микеланджело являются подчеркнутая пластичность, чеканность и ясность линии и объема. Пластическое начало в росписи Микеланджело всегда доминирует над живописным, подтверждая мысль художника о том, что «наилучшей будет та живопись, которая ближе всего к рельефу».
Вскоре после окончания работ в Сикстине умер Юлий II и его наследники возвратились к мысли о надгробии. В 1513—1516 гг. Микеланджело исполняет фигуру Моисея и рабов (пленников) для этого надгробия. По его проекту ученики скульптора потом соорудили настенную гробницу, в нижнем ярусе которой и была помещена фигура Моисея. Образ Моисея — один из самых сильных в творчестве зрелого мастера. Он вложил в него мечту о вожде мудром, смелом, полном титанических сил, экспрессии, воли—качеств, столь необходимых тогда для объединения его родины. Фигуры рабов не вошли в окончательный вариант гробницы. Возможно, они имели какое-то аллегорическое значение (искусство в плену после смерти Папы? — есть и такое их толкование). «Скованный раб», «Умирающий раб» передают разные состояния человека, разные стадии борьбы: мощный порыв в желании освободиться от пут, бессилие («Скованный раб»), последний вздох, замирающую жизнь в прекрасном, но уже коченеющем теле («Умирающий раб»).
С 1520 по 1534 г. Микеланджело работает над одним из самых значительных и самых трагических скульптурных произведений — над гробницей Медичи (флорентийская церковь Сан Лоренцо), выражающей все переживания, выпавшие в этот период на долю и самого мастера, и его родного города, и всей страны в целом. С конца 20-х годов Италия буквально раздиралась как внешними, так и внутренними врагами. В 1527 г. наемные солдаты разгромили Рим, протестанты разграбили католические святыни вечного города. Флорентийская буржуазия свергает Медичи, правивших вновь с 1510г., после смерти Пьетро Содерини, но Папа идет на Флоренцию походом. Флоренция готовится к обороне, Микеланджело стоит во главе строительства военных укреплений, испытывает настроения смятения, отчаяния, уезжает—буквально бежит из Флоренции, узнав о готовящейся измене ее кондотьера, вновь возвращается в родной город, чтобы оказаться свидетелем его разгрома. В начавшемся страшном терроре погибли многие друзья Микеланджело, а сам он вынужден был некоторое время жить изгнанником.
В настроении тяжелейшего пессимизма, в состоянии усиливающейся глубокой религиозности и работает Микеланджело над гробницей Медичи. Он сам сооружает пристройку к флорентийской церкви Сан Лоренцо —небольшое, но очень высокое помещение, перекрытое куполом, и оформляет две стены сакристии (ее внутреннего помещения) скульптурными надгробиями. Одну стену украшает фигура Лоренцо, противоположную — Джулиано, а внизу у их ног размещаются саркофаги, украшенные аллегорическмие скульптурными изображениями —символами быстротекущего времени: «Утра» и «Вечера» —в надгробии Лоренцо, «Ночи, и «Дня» — в надгробии Джулиано. Оба изображения — Лоренцо и Джулиано — не имеют портретного сходства, чем отличаются от традиционных решений XV века. Микеланджело подчеркивает выражение усталости и меланхолии в лице Джулиано и тяжкое раздумье, граничащее с отчаянием,— у Лоренцо, считая не обязательным точную передачу черт в лицах моделей. Для него важнее философская идея противопоставления жизни и смерти, облеченная в поэтическую форму. Чувство беспокойства, тревоги исходит от образов Лоренцо и Джулиано. Это достигается и самой композицией: фигуры посажены в тесное пространство ниш, как бы стиснуты пилястрами. Этот беспокойный ритм еще усиливается позами аллегорических фигур времени суток: напряженные изогнутые тела как бы скатываются с покатых крышек саркофагов, не находя опоры, их головы пересекают карнизы, нарушая тектонику стен. Все эти диссонансные ноты, подчеркивающие состояние надломленности, нарушают архитектоническую гармонию Ренессанса и являются предвестием новой эпохи в искусстве. В капелле Медичи архитектурные формы и пластические образы находятся в нерасторжимой связи, выражая единую идею.
Еще Папа Климент VII незадолго до своей смерти, воспользовавшись одним из приездов Микеланджело в Рим, предлагал ему расписать алтарную стену Сикстинской капеллы изображением «Страшного суда». Занятый в то время статуями для капеллы Медичи во Флоренции, скульптор ответил отказом. Павел III тотчас после своего избрания стал настойчиво требовать от Микеланджело исполнения этого замысла, и в 1534 г., прервав работу над гробницей, которую он завершил только в 1545 г., Микеланджело уезжает в Рим, где приступает ко второй работе в Сикстинской капелле — к росписи «Страшный суд» (1535—1541)—грандиозному творению, выразившему трагедию человеческого рода. Черты новой художественной системы проявились в этой работе Микеланджело еще ярче. Творящий суд, карающий Христос помещен в центре композиции, а вокруг него во вращательном круговом движении изображены низвергающиеся в ад грешники, возносящиеся в рай праведники, встающие из могил на Божий суд мертвецы. Все полно ужаса, отчаяния, гнева, смятения. Даже Мария, предстательствующая за людей, боится своего грозного сына и отворачивается от его руки, неумолимо отделяющей грешников от праведников. Сложные ракурсы переплетенных, закрученных в клубок тел, крайний динамизм, повышенная экспрессия, создающие выражение беспокойства, тревоги, смятения,— все это черты, глубоко чуждые Высокому Возрождению, как чужда ему и сама трактовка темы «Страшного суда» (вместо торжества справедливости над злом — катастрофа, крушение мира).
Живописец, скульптор, поэт, Микеланджело был также и гениальным архитектором. Им исполнена лестница флорентийской библиотеки Лауренцианы, оформлена площадь Капитолия в Риме, возведены ворота Пия (Porta Pia), с 1546 г. он работает над собором св. Петра, начатым еще Браманте. Микеланджело принадлежит рисунок и чертеж купола, который был исполнен уже после смерти мастера и до сих пор является одной из главных доминант в панораме города.
Два последних десятилетия жизни Микеланджело приходятся на тот период, когда в Италии искореняются черты свободомыслия великой гуманистической эпохи Ренессанса. По настоянию инквизиции, посчитавшей непристойным такое количество обнаженных тел во фреске «Страшный суд», ученик Микеланджело Даниеле де Вольтерра записывает некоторые фигуры. Последние годы жизни Микеланджело — это годы утраты надежд, потери близких и друзей, время его полного духовного одиночества. Но это и время создания самых сильных по трагичности мироощущения и по лаконизму выражения произведений, свидетельствующих о его неумирающем гении. В основном это скульптурные композиции и рисунки (в графике Микеланджело был таким же величайшим мастером, как Леонардо и Рафаэль) на тему «Оплакивание» и «Распятие».