У грудні 1845 Шевченко написав цикл віршів під назвою «Давидові псалми» — перша його спроба переспіву й осучаснення біблійних текстів. Уміло зашифрованою формою псалмів поет засуджував тогочасний лад, надаючи старозавітним текстам зрозумілу для читача політичну спрямованість. У вірші «Три літа», що дав назву альбомній збірці автографів поета, Шевченко змальовує процес свого «прозрівання» і говорить про зміни, які сталися за цей час у його світогляді й творчості. Характерним для нового періоду творчості Шевченка є також вірш «Минають дні, минають ночі». У ньому поет пристрасно засуджує суспільну бездіяльність і пасивність та закликає до дії й боротьби. Цикл «Три літа» завершується «Заповітом», одним з найдосконаліших зразків світової політичної лірики.
Серед творів періоду «Трьох літ» на історичні теми особливе місце посідає поема «Іван Гус» («Єретик»), написана восени 1845 з поетичною присвятою П. Шафарикові. Поєднуючи історичний сюжет (засудження і спалення чеського реформатора Гуса в Констанці 1415 року) з дійсністю свого часу, Шевченко створив поему, яка була сприйнята читачами як алюзія на адресу російського царату. В історично-побутовій поемі «Сліпий» («Невольник») Шевченко гнівно осудив Катерину ІІ за зруйнування Запорізької Січі та закріпачення українського селянства. До збірки «Три літа» включено також соціально-побутові поеми «Сова» (1844) і «Наймичка» (1845). У поемі «Сова» змальовано трагічну долю матері-вдови, у якої забрали в солдати єдиного сина. До зображення нового аспекту морально-психологічної драми матері-покритки звернувся Шевченко в поемі «Наймичка». Ця тема хвилювала поета протягом усієї творчої діяльності. До неї він звертався в ранній поемі «Катерина», а згодом — у поемах «Відьма» (1847), «Марина» (1848) та інших. Тему трагічної долі покритки Шевченко розробляв також у відмінних одна від одної баладах «Лілея» та «Русалка» (обидві 1846).
Цикл «В казематі», написаний навесні 1847 в умовах ув'язнення і допитів у Петербурзі, відзначається глибоким ідейним змістом і високою художньою майстерністю. Він відкриває один з найтяжчих періодів у житті і творчості Шевченка, період арешту й заслання (1847 — 1857). Чекаючи в тюрмі вироку, поет боліє не за себе, за свою долю, його хвилює доля «окраденої» й замученої московським пануванням України. З потрясаючою силою виявлена любов до України зокрема в поезіях «Мені однаково», «В неволі тяжко» та «Чи ми ще зійдемося знову», що завершується словами:
Свою Україну любіть.
Любіть її… во врем'я люте,
В остатню, тяжкую мінуту
За неї Господа моліть!
Поет почав свою творчість на засланні поезією «Думи мої, думи мої» (1847), що відкривається тими самими словами, що й заспів до «Кобзаря» (1840). Цим Шевченко підкреслив незмінність своєї ідейно-поетичної програми та нерозривність свого зв'язку з рідним краєм і народом. Шевченкова лірика часів заслання має широкий тематично-жанровий діапазон. У ній дедалі збільшується і багатство фоніки, і кількість оригінальних тропів, і емоційна багатогранність ліричних реакцій поета. Тематично можна виділити такі групи віршів цього періоду: автобіографічна, пейзажна, побутова, політична, філософська лірика.
До ліричних творів автобіографічного характеру, у яких Шевченко змалював свої власні почуття, настрої й переживання, належать вірші «Мені тринадцятий минало», «А. О. Козачковському», «І виріс я на чужині», «Хіба самому написать», «І золотої й дорогої», «Лічу в неволі дні і ночі» та інші. Але й у пейзажній ліриці поет, описуючи краєвиди місцевостей, де відбував заслання, часто висловлює особисті настрої, думки і спогади («Сонце заходить, гори чорніють», «І небо невмите, і заспані хвилі» та інші). Автобіографічні мотиви трапляються і в таких поезіях громадсько-політичного звучання, як «Сон» («Гори мої високії») та «Якби ви знали, паничі». Багатством мотивів відзначається побутова лірика часів заслання. Тут звучать мотиви дівочих пісень і бадьорих юнацьких жартів, материнства і жіночого безталання (так званої жінки лірика Шевченка), шукання долі й нарікання на неї, смутку, розлуки й самотності. Поет часто вдається до жанру народної пісні й пісенної образності, але побутово-соціальний аспект зображення у багатьох випадках переростає в політичні узагальнення. Поетичний стиль цих творів відзначається простотою вислову, конкретною образністю й метафоричністю. Зображуваний у них світ персоніфікований (вітер шепоче, доля блукає, думи сплять, лихо сміється). Процес опрацювання фольклорного матеріалу вдосконалюється, збагачується новими формами й методами. Фолькльорні мотиви й образи набирають у Шевченка ознак нової мистецької якості. Деякі вірші Шевченка ще за його життя перейшли в народно-пісенний репертуар і стали жити самостійним життям, підлягаючи законам фольклорних творів.
Поет і на засланні продовжував таврувати в своїх творах самодержавно-кріпосницький лад та поневолення уярмлених Москвою народів. Свою політичну актуальність донині зберіг заклик Шевченка у вірші «Полякам» («Ще як були ми козаками», 1847) до згоди й братерства українського і польського народів як рівний з рівним. У невеликій поемі «У Бога за дверима лежала сокира» (1848) Шевченко використав казахську легенду про святе дерево, щоб відтворити в алегоричних образах тяжку долю поневоленого казахського народу. Відгуком поета на революційні події в Західній Європі була сатира «Царі», одна з найзначніших політичних поезій Шевченка часів заслання (є 2 редакції твору: 1848 і 1858). Вдало поєднуючи елементи зниженого бурлескного стилю з пародійним використанням урочисто-патетичної лексики, автор створив поему, яка містила в собі заклик до революційного повалення царату:
Бодай кати їх постинали,
Отих царів, катів людських!
Десятирічне заслання вимучило Шевченка фізично, але не зломило його морально. Після повернення поета на волю починається останній етап його творчості (1857 — 1861). Розпочинає його поема «Неофіти», написана в грудні 1857 у Нижньому Новгороді. За історичним сюжетом поеми (переслідування християн римським імператором Нероном) заховано актуальний сюжет жорстокої розправи російських царів з борцями за національне і соціальне визволення (аналогію Миколи І — Нерона Шевченко використав ще до заслання у вірші «Холодний Яр»). Незакінчена поема «Юродивий» (1857) — гостра політична сатира, спрямована проти російського самодержавства в особі Миколи І та його сатрапів на Україні. Оглянувши пройдений доти життєвий шлях, Шевченко написав ліричний триптих «Доля», «Муза» «Слава» (1858). Тема циклу — самоусвідомлення поетом своєї творчості. Повернувшись до Петербурга, змужнілий і загартований поет, у вірші «Подражаніє 11 псалму», афористично проголошує гасло всієї своєї творчості:
… Возвеличу
Малих отих рабів німих!
Я на сторожі коло їх
Поставлю слово.
Шевченко й далі підпорядковував ідейне спрямування своєї політичної і особистої лірики меті пробудження національної і соціальної свідомості народних мас України. Використовуючи характеристичну для його творчості мистецьку форму «подражанія», поет прорікає у вірші «Осії глава XIV» (1859) неминучість майбутньої революційної розправи над гнобителями України — російськими царями. Поема «Марія» (1859) присвячена одній з основних тем шевченкової творчості — темі про страдницьке життя жінки-матері. Образ Марії в поемі Шевченка не має багато спільного з богословським образам Богородиці. Біблійний сюжет служить лише зовнішнім приводом для цілком самостійних висловлювань поета. У поемі Шевченка мати виховала свого сина борцем за правду, віддала його людям для їх визволення, а сама «під тином», «у бур'яні умерла з голоду». І. Франко вважав цю поему «вершиною у створенні Шевченком ідеалу жінки-матері». Наприкінці життя Шевченко почав перекладати «Слово о полку Ігоревім» (1860), та встиг перекласти лише два уривки — «Плач Ярославни» (2 редакції) і «З передсвіта до вечора». Свій останній поетичний твір, вірш «Чи не покинуть нам, небого», Шевченко закінчив за 10 днів до смерті. Написаний з мужньою самоіронією у формі звернення до музи, цей вірш звучить як поетичний епілог Шевченкової творчості і відзначається неповторною ліричною своєрідністю.
У духовній історії України Шевченко посів і досі беззастережно посідає виняткове місце. Значення його творчої спадщини для української культури важко переоцінити. Його «Кобзар» започаткував новий етап у розвитку української літератури і мови, а його живописна і граверська творчість стала визначним явищем не тільки українського, а й світового мистецтва. Поезія Шевченка, при всьому зв'язку з усною народною творчістю, попередньою українською та європейською літературами, була явищем наскрізь оригінальним і новаторським. Творчість великого поета внесла в українську літературу незнане багатство тем, жанрів і формальних особливостей. Вивівши українську літературу на шляхи, якими йшов розвиток великих європейських літератур, Шевченко надав їй загальноєвропейського, а разом з тим і світового значення.