Проте вже наступного дня, після консультації з політичними партіями, В. Винниченко зрозумів, що опоненти не дадуть сформувати дієздатний уряд. УПСР, її фракція у ЦР відмовилися від участі у роботі Генерального секретаріату і відкликали з нього решту своїх членів. 13 серпня він знову подає у відставку, яку Мала рада змушена була прийняти.
Формування Генерального секретаріату було доручено соціалісту-федералісту Д. Дорошенку, який до цього працював на посаді головного комісара Тимчасового уряду Галичини і Буковини. 14 серпня Мала рада затвердила новий склад Генерального секретаріату та заслухала начерки програми його діяльності. Задекларований Д. Дорошенком тісний контакт крайового органу влади з Тимчасовим урядом, неясність завдань і цілей діяльності уряду викликали негативну реакцію з боку М. Грушевського, членів ЦР. 18 серпня Д. Дорошенко зрікся керівництва секретаріатом, хоча офіційний Петроград підтримував його кандидатуру, що призвело до продовження «міністерської кризи».
Без перебільшення можна сказати, що над українською революцією нависла реальна загроза. Крім внутрішнього фактора, цьому сприяв і контрреволюційний виступ генерала Л. Корнілова. Саме в цьому контексті кардинальне значення мало питання про те, хто очолить Генеральний секретаріат. Такою особою, на переконання більшості членів ЦР, залишався лише В. Винниченко. Навіть фракція українських соціалістів-революціонерів усвідомила, що в даний момент альтернативи йому не існує. На засіданні Малої ради вона зобов’язалася не чинити перешкод його діяльності. В. Винниченку знову запропонували очолити уряд. Згодом Володимир Кирилович писав, що в тій критичній ситуації він не повинен був відмовитися, і «міністерську» кризу було залагоджено. Тимчасовий уряд, попри свого негативного ставлення до В. Винниченка, все ж 1 вересня змушений затвердити склад Генерального секретаріату на чолі з ним.
Таким чином, ціною величезних зусиль В. Винниченку вдалося створити легітимний Генеральний секретаріат і надати йому відповідного юридичного статусу. Це відкривало формальні можливості його офіційної діяльності. В той час це мало надзвичайно важливе значення, адже ЦР не було обрано на основі загального виборчого права, яке мало б засвідчити її легітимність. Ось чому В. Винниченко, як, напевне, ніхто інший, усвідомлював важливість юридичного визнання Тимчасовим урядом Генерального секретаріату вищим виконавчим органом в Україні, нехай навіть з подвійним підпорядкуванням, але щоб існувало правове поле для його діяльності.
Залагодивши справи з Тимчасовим урядом, В. Винниченко з головою занурюється в роботу Генерального секретаріату. Вже через кілька днів він направляє розпорядження губернським комісарам, яких зобов’язав повідомити всім урядовим і громадським організаціям і установам, що губернські та повітові комісари, а також їх помічники «є однині органами влади Генерального секретаріату і як такі повинні лишатися на своїх місцях». В. Винниченко попереджав, що ніхто, крім Генерального секретаріату, не має права усувати комісарів та їх помічників з посад. 24 вересня майже всі газети вміщують заяву В. Винниченка, в якій він сповіщав народ України, що найвищий орган крайової влади в Україні – Генеральний секретаріат, беручи владу в свої руки, зараз працює над своєю внутрішньою структурою.
За чотири наступні місяці, ніби надолужуючи втрачений час, під керівництвом В. Винниченка відбулося 63 засідання Генерального секретаріату, на яких розглянуто понад 430 питань політичного, економічного, військового, дипломатичного характеру. Оприлюднюються звернення, заяви, ноти, меморандуми, роз’яснення з питань внутрішньої і зовнішньої політики, інтенсивно готуються законопроекти.
Активізація діяльності Генерального секретаріату, перебирання на себе управлінських функцій, жорстке реагування на спроби деяких міністерств, обминаючи Генеральний секретаріат, безпосередньо зноситися з місцевими органами влади в Україні створювали напруженість у стосунках між Петроградом і Києвом, викликали взаємну недовіру. Особливої гостроти набув конфлікт з ухвалою ЦР про скликання Українських установчих зборів з метою остаточного визначення державного устрою України. Особиста позиція В. Винниченка викладена ним у газеті «Народна воля» 12 жовтня 1917 р.: «Українські Установчі збори будуть рішати, що для нашого народу найкраще: федерація, конфедерація чи повна самостійність. І тепер ми не можемо присягатись, що не вийдемо ніколи з російської імперії, коли за 200 літ нашого перебування в цій імперії немає з нею тісного зв’язку».
В. Винниченко, дізнавшись про різко негативну реакцію з боку Тимчасового уряду на ухвалу про скликання Українських установчих зборів, вирішив пом’якшити враження Петрограда. На засіданні Генерального секретаріату 17 жовтня було заслухано і остаточно ухвалено текст заяви Секретаріату в справі Українських установчих зборів та доручено голові Генерального секретаріату оголосити її на засіданні Малої ради. У заяві, яку написав і оприлюднив В. Винниченко, йшлося про те, що Генеральний секретаріат, визнаючи разом зі всією демократією Російської держави право кожної нації на повне самовизначення, тим самим визнає і за українським народом право виявити свою волю на Українських установчих зборах. Разом з тим Генеральний секретаріат буде вести свою роботу в напрямі «єдності Російської Федеративної республіки».
Цей демарш В. Винниченка, який мав засвідчити лояльність Генерального секретаріату до уряду, не пом’якшив реакцію правлячих кіл Росії. За повідомленням кореспондента газети «Русское слово», Тимчасовий уряд вирішив припинити видачу Генеральному секретаріату коштів, віддати його членів під суд за сепаратизм та участь у скликанні Установчих зборів, а також викликати В. Винниченка для пояснення у цій справі.
На засіданні Генерального секретаріату 21 жовтня обговорювалося питання про поїздку до Петрограда В. Винниченка, генеральних секретарів І. Стешенка й О. Зарубіна для переговорів з Тимчасовим урядом у справі політичного становища в Україні. За скупими словами протоколу засідань неможливо точно відтворити перебіг обговорення цього питання. Оскільки було ухвалено рішення про подання до преси «певних відомостей в цій справі», можна передбачити, що розглядалися різні варіанти і можливі ситуації, які чекали на В. Винниченка і генеральних секретарів у Петрограді. Як згодом з’ясувалося, тривожні настрої в українських урядових колах були недаремні. У Петрограді розроблявся план придушення української революції, який передбачав арешт В. Винниченка і генеральних секретарів у Петрограді. Та по приїзді В. Винниченка і його колег у столицю там почали відбуватися події, що привели до захоплення влади більшовиками. На тому, – згадував В. Винниченко, – й скінчилися відносини українського уряду з «демократичним» Тимчасовим урядом.
Телефонні повідомлення про переворот у Петрограді надходили до Києва з другої половини дня 25 жовтня. У наступні дні події в Росії й місцеві проблеми, з ними пов’язані, стали центральною темою київського політичного життя. Загалом вони свідчили про загальну кризу влади, дезорієнтованість суспільства і його політичної верхівки, яка звикла жити за імперативами центру. Його несподіване зникнення спричинило спочатку повну розгубленість. Без перебільшення можна сказати, що повернення В. Винниченка вранці 28 жовтня з Петрограда сприяло подоланню розгубленості і вирішенню питання про владу в Україні, зокрема і в Києві, на користь ЦР, оскільки в цей час на неї претендували більшовики, особливо командування Київського військового округу (КВО). Останнє фактично взяло в облогу резиденції Генерального секретаріату і ЦР, виставивши довкола них кулемети та броньовані автомобілі, нібито для «оборони» від більшовиків. В. Винниченко запропонував командуючому округом негайно зняти облогу і попросив, щоб той надалі не квапився «боронити» ці установи без їх прохання.
Наступного дня В. Винниченко виступив на загальних зборах ЦР, де інформував про те, що, зважаючи на політичні події в Росії, Генеральний секретаріат вирішив розширити свою компетенцію на справи військові, продовольчі, шляхи сполучення, торг і промисловість з призначенням відповідних Генеральних секретарів, тобто відновити дію Статуту Генерального секретаріату у повному обсязі.
Наступним кроком В. Винниченка було звернення Генерального секретаріату «До війська і громадян України». В ньому сказано, що всі війська і всі партії повинні визнати владу Генерального секретаріату УЦР і «всеціло підлягати його розпорядженням».
Конкретні і рішучі кроки В. Винниченка у справі організації роботи уряду, його особиста впевненість і активність сприяли подоланню розгубленості серед української політичної еліти та спрямували зусилля ЦР на продуктивну роботу. Впродовж короткого часу були прийняті ухвали про поширення влади Генерального секретаріату на всі губернії України, припинення військових дій у Києві, розформування офіцерських і добровольчих загонів, реорганізації і демократизації штабу КВО і т.п.
Паралельно з цим особливо продуктивною діяльністю глави уряду України стала підготовка нормативних і законодавчих актів. В. Винниченко особисто розробляв найважливіші законопроекти і програмові документи Генерального секретаріату. За його поданням ухвалювалися численні резолюції, різні рішення, які мали доленосне значення для розвитку української революції.
Наприкінці грудня 1917 р. і на початку січня 1918 р. становище в Україні загострювалося. З одного боку, Раднарком оголосив стан війни між Росією та Україною і направив свої збройні сили в Україну, з іншого – українські соціалісти-революціонери встановили зв’язки з лівими есерами Росії, які підтримували більшовиків, з метою перебрання в свої руки Генерального секретаріату. Маючи найбільшу фракцію в ЦР, для есерів це не складало великих труднощів. Але і раніше, і в цей період найбільшою перепоною для них лишався В. Винниченко. Авторитет і популярність цього діяча були надзвичайно високими серед політиків і широких верств населення.