Тому есери використовували найменшу можливість для дестабілізації роботи уряду і ЦР з метою усунення В. Винниченка від влади. Про це свідчить й перехоплена у Києві телеграма, яку ще у грудні надіслав з Петрограда більшовицький комісар національних справ Й. Сталін до м. Брест-Литовський (нині Брест, Білорусія) одному з більшовицьких делегатів – Карахану. В цій телеграмі, між іншим, говорилося: «Изнутри Раду взрывают левые эсеры, действующие в контакте с петроградскими коллегами, у них уже две трети в голодной (?) Раде. По имеющимся у нас данным в ближайшем будущем Винниченко будет сменен левым эсером».
Передбачення Й. Сталіна справді незабаром здійснилися. Під тиском зовнішніх і внутрішніх факторів ЦР 9 січня ухвалила IV Універсал, за яким «однині Українська Народна Республіка стає самостійною, ні від кого незалежною, вільною, суверенною державою українського народу». Її виконавчий орган – Генеральний секретаріат перейменовувався у Раду народних міністрів. 11 січня на засіданні Малої ради, де вперше оголошувався Універсал, присутні вітали М. Грушевського і В. Винниченка оплесками. А вже наступного дня українські есери почали вимагати, щоб представники українських соціал-демократів, «які ведуть керуючу роль в міністерстві, уступили місце представникам українських соціалістів-революціонерів». Під час цього виступу В. Винниченка не було на засіданні Малої ради. Тому від імені соціал-демократичної фракції виступив її керівник О. Гермайзе, який піддав політику есерів нищівній критиці, звинуватив їх у тому, що з переляку перед більшовиками вони перехоплюють їхні гасла і «тим самим думають врятувати своє становище. Стоячи перед фактом політичного переляку, перед фактом капітуляції і торгу іменами, – сказав на закінчення О. Гермайзе, – ми відкликаємо наших товаришів з Ради народних міністрів». 15 січня В. Винниченко вручив М. Грушевському подання про відставку свого кабінету міністрів. 18 січня Мала рада вимушена була його прийняти і доручила формування нового уряду есеру В. Голубовичу.
До останнього дня перебування на посаді голови уряду України В. Винниченко був у вирі політичного життя. Попри величезне фізичне і розумове навантаження, він часто виступає на мітингах, зборах, в ЦР, на різних з’їздах і конгресах, дає інтерв’ю для газет. Він був найвідомішим і найавторитетнішим з політиків в Україні. Під кінець свого прем’єрства він з політичного романтика став фахівцем у галузі мистецтва можливого в політиці.
Звичайно, В. Винниченко допускав помилки, прорахунки, утопізм у досягненні поставленої мети, які з часом сам же і викривав.
Але в пам’яті українського народу він залишиться також людиною, яка була вимоглива до себе, найвище за все ставила чесність, порядність і моральність у великій політиці. Вся його діяльність і помисли спрямовувалися на питання – як змінити долю України, як вивести її народ на якісно нові обшири існування, розбудити національну свідомість. Він справляв значний вплив на перебіг історичного процесу в Україні. Про це добре знали як в Тимчасовому уряді, так і в керівництві Раднаркому РСФРР.
Під натиском більшовицьких військ уряд УНР на чолі з новим прем’єром змушений евакуюватися до Житомира. В. Винниченко разом з дружиною Розалією Яківною поїхав на південь, до Бердянська, під час гетьманщини жив на хуторі Княжа Гора на Канівщині, де займався літературною творчістю, написав п’єсу «Між двох сил». Тут був заарештований гетьманською вартою у надуманій підозрі підготовки до державної змови. Але авторитет і вага постаті В. Винниченка були настільки незаперечні, що його, не дивлячись на відмову співпрацювати з П. Скоропадським, швидко звільнили з-під варти. Після чого він знову переходить до активної політичної діяльності.
У серпні 1918 р. В. Винниченко очолює опозиційний до гетьманського режиму П. Скоропадського Український національний союз, рішуче наполягає на відновленні УНР, створенні її найвищого органу – Директорії, головою якої став на таємному засіданні українських політичних партій, що відбулося у Вінниці 13 листопада 1918 р. Після краху гетьманського режиму як голова Директорії В. Винниченко доручає члену УСДРП В. Чехівському * очолити РНМ УНР.
В цей же час В. Винниченко висунув ідеї проведення загальноукраїнського Трудового конгресу і передачу влади трудовим радам. На Конгресі В. Винниченка переобрали на посаду голови Директорії. Згодом між ним і С. Петлюрою, який теж входив до Директорії і очолював військові формування УНР, загострилися суперечності. В. Винниченко відстоював необхідність орієнтації на радянську Росію, а С. Петлюра вів переговори з представниками Антанти. Відсутність єдиної позиції серед Директорії змушувала В. Винниченка кілька разів просити ЦК УСДРП відкликати його з поста голови. В той час ні В. Винниченко, ні голова уряду В. Чехівський практично не контролювали ситуації, і 10 лютого вони пішли у відставку. В. Винниченко виїжджає за кордон.
Після еміграції політична кар’єра В. Винниченка не закінчилася. У Відні (Австрія) він за короткий час написав тритомну мемуарно-публіцистичну працю «Відродження нації» (Історія української революції. Березень 1917 р. – грудень 1919 р.) – твір певною мірою підсумковий, написаний по гарячих слідах подій. Це широкомасштабне полотно, яке є важливим джерелом для вивчення і розуміння складних політичних процесів в Україні періоду збройної боротьби за владу.
Поставивши за мету висвітлити їх незалежно «від усяких особистих симпатій», автор роздумував над втраченими можливостями, аналізував причини поразки ЦР і Директорії, дав в цілому об’єктивні характеристики політичним партіям, окремим діячам того часу. Звертають увагу нестримні гнів і обурення щодо колеги і політичного суперника С. Петлюри, котрий, на думку В. Винниченка, випадково опинився у центрі подій.
За політичною орієнтацією В. Винниченко був близьким до комуністичної філософії. Але більшовики, на його думку, віддаючи перевагу соціальній політиці, недостатньо враховували національний фактор. І навпаки: однією з основних причин поразки ЦР і Директорії, як він вважав, стало «розщеплення» єдиної політики на дві – соціальну й національну – і надання переваги останній. В. Винниченко мріяв організувати нову партію, соціальна програма якої мало б чим відрізнялася від більшовицької, однак була б «національніша», тісніше пов’язана з історичним минулим України, повніше враховувала особливості й традиції українського народу.
Наприкінці 1919 р. В. Винниченко пробує цю ідею втілити у життя. Він виходить з УСДРП і організовує у Відні Закордонну групу українських комуністів, створює її друкований орган – газету «Нова доба», в якому публікує свій лист-маніфест «До класово несвідомої української інтелігенції», сповіщаючи про перехід на позиції комунізму.
Однак життя політичного емігранта його не влаштовує. Туга за Україною не полишає Володимира Кириловича ні на хвилину. На початку 1920 р. він починає інтенсивно шукати шляхи до повернення на Батьківщину, не приховуючи цих намірів від українського зарубіжжя. Певна частина еміграції, особливо українська інтелігенція, не тільки підтримувала і поділяла погляди В. Винниченка, а й пов’язувала з ним надії на повернення. Нарешті В. Винниченкові за допомогою закордонних друзів, що співчували комуністичному рухові, вдається нелегально направити з Відня до Києва літак з листами до уряду УСРР. Цей же літак доставив на Україну і 20 примірників щойно віддрукованої книги «Відродження нації». Володимир Кирилович просив допомогти повернутися на батьківщину, висловити думку з приводу його книги, особливо II і III частин.
Радянське керівництво, особисто В. Ленін, з прихильністю поставилося до прохання В. Винниченка, оскільки його повернення і співпраця з радянською владою надавало їм можливості використовувати його ім’я у політичних цілях, передусім у залученні української інтелігенції до підтримки і зміцнення позиції більшовиків України, яка на той час була ще хиткою. Наприкінці травня 1920 р. В. Винниченко разом з дружиною прибувають до Москви, де він дістав пропозицію зайняти пост заступника голови Раднаркому УСРР з портфелем наркома закордонних справ, з кооптацією у члени ЦК КП(б)У.
Коли ж він ознайомився з економічним і політичним становищем країни, державними відносинами між Росією і Україною, національною політикою РКП(б), то зрозумів, що його запрошують до співпраці з тактичних міркувань. Тому відмовився від участі в роботі уряду УСРР і в середині вересня 1920 р. виїхав з Харкова до Москви, а звідти знову за кордон.
Вернувшись до Відня, В. Винниченко виступає з критикою національної і соціальної політики РКП(б) та Радянського уряду. Політичні кола деяких західних країн через одного з лідерів Профінтерну пропонують йому очолити рух за консолідацію усіх емігрантських елементів для боротьби з Радянською країною, обіцяючи при цьому щедру грошову допомогу. Однак В. Винниченко, попри матеріальну скруту, категорично відмовляється «від усіляких балачок про консолідацію». Він продовжує уважно стежити за подіями в СРСР, займається літературною творчістю, живописом.
У 1922 р. з огляду на греко-турецьку війну 1919–1922 рр. у середовищі української еміграції ширилися чутки про неминучість збройного зіткнення радянської Росії, яка займала протурецьку позицію, з Великою Британією. За таких обставин деяким українським політикам здавалося можливим позитивне розв’язання українського питання внаслідок поразки більшовиків. Для В. Винниченка згаданий перебіг подій міг стати останнім шансом повернутися до великої політики, очолити Директорію УНР і відсунути від справ старого опонента С. Петлюру, на якого сипалися звинувачення за поразку у визвольних змаганнях 1917–1920 рр. Проте сам В. Винниченко скептично ставився до здійснення планів української еміграції.