б) увеличение размеров митохондрий на фоне уменьшения числа других,
в) гипертрофия и гиперфункция отдельных клеток в условиях гибели части их,
г) повышение чувствительности к медиаторам в условиях ослабления нервного контроля.
[3]3.Проявление старения на молекулярном и клеточном уровнях.
Молекулярные механизмы старения клеток различных типов не универсальны. Нельзя объяснить молекулярные механизмы старения одних клеток данными, полученными при изучении клеток другого типа; нельзя считать последовательность изменений на молекулярном уровне в клетках одного типа общей закономерностью старения для всех клеток. Действительно, последовательность возрастных изменении в первично стареющем нейроне и, к примеру, в мышечной клетке после деструкции под- ходящего к ней нервного окончания во многом отличаются друг от друга.
В одних клетках первичные изменения наступают в регулировании генома, в других — в мембранных процессах, в энергетическом обмене и уже вторично в геноме с последующими нарушениями во всех звеньях жизнедеятельности клеток.
Старение приводит к функциональной неполноценности клеток самого различного типа. Более того, глубокие возрастные изменения метаболизма и структуры заканчиваются не только функциональной дефектностью клетки, но и в конечном итоге ее гибелью. Однако даже функционально однородные клетки стареют в неодинаковом темпе. Среди одного и того же класса клеток — нервных, мышечных, печеночных и др. можно выделить клеточные образования с грубыми изменениями структуры и функции и клетки с выраженными проявлениями гиперфункции, с комплексом адаптационных реакций. Так, во многих клетках отмечается уменьшение ядерно-цитоплазматического контраста; уменьшение числа митохондрий, их набухание, разрушение, спирализация; нарушение целостности эндоплазматического ретикулума, атрофия канальцев эндоплазматического ретикулума; уменьшение числа рибосом, увеличение числа первичных лизосом, появление вторичных лизосом, накопление липофусцина, аутофагосом и остаточных телец; появление вакуолей, ограниченных мембраной, изменение толщины; разрывы в плазматической мембране. В мышечных волокнах, кроме того, уменьшается фракционный объем саркотубулярной сети, нарушается расположение А—1-дисков, цистерны Т-систем в отдельных местах расширены и характеризуются очаговым утолщением и уплотнением мембран, наступают серьезные нарушения в самом сократительном аппарате мионов. Гистохимические методы позволили установить определенную корреляцию между степенью структурных, ультраструктурных изменений в клетке и активностью ряда ключевых ферментов, содержанием гликогена, РНК и др.
[4]Гибель клеток, уменьшение их числа неодинаково выражено в различных органах, в пределах различных клеточных популяций. Так, в мозгу, к примеру, в ряде областей коры головного мозга коры мозжечка, в скорлупе, в голубом пятне отмечается убыль клеток на 30—40%. В то же время в ряде структур гиппокампа, ствола мозга, гипоталамуса практически не отмечено потери числа нейронов. Убыль числа клеток описана в печени, почках, эндокринных железах, миокарде, скелетных мышцах.
Уменьшение числа клеток неодинаково сказывается на функции различных органов в старости. Особенное значение этот процесс имеет для функции нервных центров, ограниченная популяция клеток которых определяет важные внутри-центральные взаимоотношения, регуляцию метаболизма и функции других тканей.
Наряду с этим в старости описываются клетки, находящиеся в состоянии гиперфункции и гипертрофии. В них отмечается ряд метаболических, структурных феноменов, имеющих явно адаптивный характер — гипертрофия ядра, полиплоидия, многоядерность, увеличение площади ядерных мембран, гипертрофия митохондрий, гиперплазия структур Гольджи, появление мощной сети шероховатого ретикулума, гипертрофия миофибрилл и др. В одних клетках отмечаются отдельные компоненты витаукта в условиях возрастной деградации, в других адаптивный сдвиг характерен для всей клетки в целом. Можно полагать, что при убыли части клеток на оставшиеся ложится повышенная функциональная нагрузка. Метаболические сдвиги, происходящие при этом, активируют генетический аппарат, биосинтез белка клеток и в результате развивается гипертрофия. Развитие ее будет зависеть от степени нагрузки и выраженности возрастных изменений генетического аппарата.
Очень важно, что даже в пределах одного органа изменяется соотношение клеток различной функциональной значимости. Речь идет о нарастании глиоза во многих структурах мозга, об изменении соотношения афферентов, интернейронов, мотонейронов в спинном мозгу, о неравномерном сдвиге в количестве функционально различных клеток в гипоталамусе. Таким образом, только простой убылью клеток невозможно объяснить все многообразие функциональных изменений, наступающих в процессе старения. Важно взаимоотношение между деградировавшими клетками и возникающими адаптивными реакциями, состояние механизмов регуляции, определяющих взаимодействие клеток. Так, при старении наступают серьезные нарушения функции иммунитета. Общее содержание Т- и В-лимфоцитов, плазмати-ческих клеток, активность макрофагов, уровень иммуноглобулинов изменены мало. Для драматических изменений функции иммунитета больше дает анализ зрелых и незрелых лимфоцитов, долгоживущих и короткоживущих лимфоцитов и особенно регуляторных факторов — хелперов и супрессоров. В последние годы раскрываются все новые и новые важные стороны функции глиальных элементов, в частности их роль в регуляции трофики нейрона. Предполагается, что соединительнотканные элементы в миокарде могут регулировать пластические процессы в миокардиальных клетках. Следовательно, взаимоотношения между этими клетками в ходе возрастной эволюции не укладываются в категории «больше—меньше», а имеют существенное регуляторное и на определенном этапе адаптивное значение.
В ходе эволюции функционально-однородные клетки претерпевали определен-ные изменения. Однако фундаментальные и физиологические свойства их сохранились. Этим можно объяснить и сходство многих проявлений старения клеток, взятых от животных, находящихся на разных этапах филогенеза. Это подтверждается данными монографии о сходстве ряда структурных и физиологических изменений, возникающих в нервных клетках моллюсков и крыс при их старении.
Известна роль клеточных мембран в осуществлении функции клеток. В книге приведен обширный материал об изменении электрических и других биофизических свойств мембран клеток различного типа. Оказалось, что в процессе старения они изменяются неодинаково, например, мембранный потенциал клеток скелетных мышц, миокарда, клеток печени в среднем практически не изменяется, а гладкомышечных клеток и сосудов, ацинарных клеток околоушной слюнной железы растет. Неодинаково изменяются и другие свойства клеток, например, прямая возбудимость скелетно-мышечных клеток с возрастом падает, а мотонейронов спинного мозга растет. В неоди-наковой степени изменяется сопротивление мембран разных клеток, их проницаемость. Во многих клетках существенны изменения в течение потенциала действия. Так, в мотонейронах спинного мозга значительно растет продолжительность антидромных потенциалов действия, растет длительность потенциалов действия и скелетно-мышечных волокон. Длительность потенциала действия миокардиальных волокон с возрастом не изменяется. Однако при гиперфункции у старых животных наступают более выраженные изменения в потенциалах действия миокардиальных волокон.
Известна связь между электрическими процессами на мембране и специфической функцией клетки, осуществляемая через конкретные ионные механизмы. Вот почему сдвиги в электрических свойствах мембраны, в ионных транспортных механизмах оказывают существенное влияние на специфическую функцию клеток при старении. Существенное значение в изменении физиологических механизмов старения клеток имеет изменение их реактивности, реакций на действие регуляторных факторов. Оказалось, что чувствительность нейронов, клеток печени, мышечных волокон сердца и скелетных мышц, некоторых секреторных элементов, с возрастом нарастает. Один из механизмов роста чувствительности клеток в старости к физиологически активным веществам связан с изменением состояния аденилатциклазной системы. У старых животных меньшие дозы катехоламинов вызывают в сердце, скелетной мышце и печени рост активности аденилатциклазы, рост содержания цАМФ. Однако эта закономерность относится не ко всем клеткам и всем веществам. Так, чувствительность нейронов спинного мозга к действию инсулина, ЭДДП, ацинарных клеток слюнной железы к норадреналину падает. Вместе с тем в старости падает реакционная способность клеток, уменьшается их реакция на значительные дозы веществ, снижается реактивность клеток.
Материалы, представленные в монографии, позволяют проанализировать молекулярные механизмы изменения функции клеток. Существенное значение имеет изменение белковой и фосфолипидной части мембран. Во многих типах клеток при старении снижается активный транспорт ионов и ряда других веществ. Это во многом связано с падением активности мембранной К+-, Nа+- АТФазы, очевидно, с изменением количества и состояния самих ионных каналов. Блокада К+, Nа+- АТФазы вызывает в клетках старых животных менее выраженные сдвиги в величине мембранного потенциала. Процессы активного транспорта ионов, осуществление функции требуют определенных энергетических трат. В книге представлено немало данных о возрастных изменениях в разных звеньях процессов генерации энергии в клетке, об ограничении возможности всей этой системы в старости. Более того, на примере мышечных волокон показано, что при старении наступает перераспределение различных путей энергетического обеспечения клетки. Так, в миокарде, в скелетных мышцах относительно большее значение начинают приобретать гликолитичсские процессы. В старости во многих клетках уменьшается число белковых рецепторов на мембране и, очевидно, дрейф рецепторов по поверхности мембраны. Это ограничивает возможность реакции на большие дозы веществ. Следует указать, что изменяется не только количество рецепторов, но и их состояние, зависимое от фосфолипидного окружения. Об этом свидетельствуют результаты опытов, в которых введение антиоксидантов восстанавливало реакцию клеток на физиологически активные вещества. Как бы то ни было, частичная дерецепция клеток при старении нарушает межклеточные взаимоотношения, участие клеток в системных, общерегуляторных реакциях и является важным механизмом расстройства их функции.